VARNINGAR

Inkluderat som en del av avsnittet “FÖRSKRIVNINGAR”

FÖRSKRIVNINGAR

Hepatisk skada

Administrering av paracetamol i högre doser än vad som rekommenderas kan resultera i leverskada, inklusive risken för leversvikt och död. Överskrid inte den högsta rekommenderade dagliga dosen av paracetamol . Den högsta rekommenderade dagliga dosen av paracetamol omfattar alla administreringsvägar av paracetamol och alla paracetamolinnehållande produkter som administreras, inklusive kombinationsprodukter.

Var försiktig vid administrering av paracetamol till patienter med följande tillstånd: leverfunktionsnedsättning eller aktiv leversjukdom, alkoholism, kronisk undernäring, svår hypovolemi (t.ex, på grund av dehydrering eller blodförlust), eller allvarlig nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) .

Seriösa hudreaktioner

Sällan kan paracetaminofen orsaka allvarliga hudreaktioner som akut generaliserad exanthematös pustulos (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), som kan vara dödliga. Patienterna ska informeras om tecknen på allvarliga hudreaktioner och användningen av läkemedlet ska avbrytas vid första uppkomsten av hudutslag eller något annat tecken på överkänslighet.

Risk för läkemedelsfel

Var försiktig när du förskriver, förbereder och administrerar OFIRMEV (paracetaminofen) injektion för att undvika doseringsfel som kan resultera i oavsiktlig överdosering och död. Var särskilt noga med att se till att:

• dosen i milligram (mg) och milliliter (mL) inte förväxlas;
• dosen baseras på vikt för patienter under 50 kg;
• infusionspumparna är korrekt programmerade; och
• den totala dygnsdosen av paracetamol från alla källor överskrider inte de maximala dagliga gränserna .

Allergi och överkänslighet

Det har förekommit rapporter efter marknadsintroduktion om överkänslighet och anafylaxi i samband med användning av paracetamol. Kliniska tecken inkluderade svullnad i ansikte, mun och hals, andningssvårigheter, urtikaria, utslag och pruritus. Det fanns sällsynta rapporter om livshotande anafylaxi som krävde akut läkarvård. Avbryt OFIRMEV omedelbart om symtom associerade med allergi eller överkänslighet uppträder. Använd inte OFIRMEV till patienter med acetaminofenallergi.

Nonklinisk toxikologi

Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet

Karcinogenes

Långtidsstudier på möss och råttor har slutförts av National Toxicology Program för att utvärdera den karcinogena potentialen hos acetaminofen. I tvååriga utfodringsstudier gavs F344/N-råttor och B6C3F1-möss en diet som innehöll acetaminofen upp till 6000 ppm. Honråttor uppvisade tvetydiga bevis för cancerframkallande aktivitet baserat på ökad förekomst av mononukleär cellleukemi vid 0,8 gånger den maximala dagliga dosen för människor (MHDD) på 4 gram/dag, baserat på en jämförelse av kroppsytan. Däremot fanns det inga bevis för karcinogen aktivitet hos hanråttor (0,7 gånger) eller möss (1,2-1,4 gånger MHDD, baserat på en jämförelse av kroppsytan).

Mutagenes

Acetaminofen var inte mutagent i bakteriell omvänd mutationsanalys (Ames-test). Däremot testades acetaminofen positivt i in vitro muslymfomtestet och in vitro kromosomavvikelse testet med humana lymfocyter. I den publicerade litteraturen har paracetamol rapporterats vara klastogent vid administrering av en dos på 1 500 mg/kg/dag till råttmodellen (3,6 gånger MHDD, baserat på en jämförelse av kroppsytan). Däremot noterades ingen klastogenicitet vid en dos på 750 mg/kg/dag (1,8 gånger MHDD, baserat på en jämförelse av kroppsytan), vilket tyder på en tröskeleffekt.

Fertilitetsnedsättning

I studier som utförts av National Toxicology Program har fertilitetsbedömningar slutförts på schweiziska möss via en kontinuerlig avelsstudie. Det fanns inga effekter på fertilitetsparametrar hos möss som konsumerade upp till 1,7 gånger MHDD av paracetamol, baserat på en jämförelse av kroppsytan. Även om det inte fanns någon effekt på spermiernas motilitet eller spermietäthet i epididymis, fanns det en signifikant ökning av andelen onormala spermier hos möss som konsumerade 1,7 gånger MHDD (baserat på en jämförelse av kroppsytan) och det fanns en minskning av antalet par som producerade en femte kull vid denna dos, vilket tyder på att det finns en potential för kumulativ toxicitet vid kronisk administrering av paracetamol nära den övre gränsen för daglig dosering.

Publicerade studier på gnagare rapporterar att oral paracetamolbehandling av handjur i doser som är 1,2 gånger MHDD och högre (baserat på en jämförelse av kroppsytan) resulterar i minskad testikelvikt, minskad spermatogenes, minskad fertilitet och minskade implantationsplatser hos honor som fått samma doser. Dessa effekter tycks öka med behandlingens längd.

I en publicerad musstudie gavs 50 mg/kg paracetaminofen oralt till dräktiga möss från gestationsdag 7 till förlossning (0.06 gånger MHDD, baserat på en jämförelse av kroppsytan) minskade antalet primordiala folliklar i honornas avkomma och minskade andelen fullgångna graviditeter och antalet valpar som föddes av dessa honor som exponerats för paracetaminofen i livmodern.

I en publicerad studie har oral administrering av 350 mg/kg paracetaminofen till dräktiga råttor (0.85 gånger MHDD, baserat på en jämförelse av kroppsytan) från dräktighetsdag 13 till 21 (moderdjur) minskade antalet könsceller i fostrets äggstockar, minskade äggstocksvikten och minskade antalet valpar per kull hos F1-honor samt minskade äggstocksvikten hos F2-honor.

Användning hos specifika populationer

Graviditet

Risksammanfattning

Publicerade epidemiologiska studier med oral användning av paracetamol under graviditet har inte rapporterat något tydligt samband med paracetamolanvändning och fosterskador, missfall eller negativa resultat för modern eller fostret . Reproduktionsstudier på djur har inte genomförts med intravenös acetaminofen. Reproduktions- och utvecklingsstudier på råttor och möss från den publicerade litteraturen identifierade negativa händelser vid kliniskt relevanta doser med paracetamol. Behandling av dräktiga råttor med doser av paracetamol som är ungefär lika stora som den maximala dagliga dosen för människor (MHDD) visade tecken på fetotoxicitet och ökade benvariationer hos fostren. I en annan studie observerades nekros i lever och njurar hos både dräktiga råttor och foster vid doser som var ungefär lika stora som MHDD. Hos möss och råttor som behandlats med paracetamol i doser inom det kliniska doseringsintervallet rapporterades kumulativa negativa effekter på reproduktionsförmågan. Hos möss observerades en minskning av antalet kullar hos föräldrarnas parningspar samt försenad tillväxt, onormal sperma hos deras avkomma och minskad födelsevikt hos nästa generation. Hos råttor minskade honors fertilitet efter exponering för paracetamol i livmodern.

Den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador och missfall för den angivna populationen är okänd. Alla graviditeter har en bakgrundsrisk för fosterskador, förluster eller andra negativa resultat. I den allmänna befolkningen i USA är den uppskattade bakgrundsrisken för större fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2-4 % respektive 15-20 %.

Data

Human Data

Resultaten från en stor populationsbaserad prospektiv kohort, inklusive data från 26 424 kvinnor med levande födda singelbarn som exponerats för oral paracetamol under första trimestern, visar inte på någon ökad risk för medfödda missbildningar, jämfört med en kontrollgrupp av oexponerade barn. Frekvensen av medfödda missbildningar (4,3 %) var likvärdig med frekvensen i den allmänna befolkningen. En befolkningsbaserad fall-kontrollstudie från National Birth Defects Prevention Study visade att 11 610 barn med prenatal exponering för paracetamol under första trimestern inte hade någon ökad risk för större fosterskador jämfört med 4 500 barn i kontrollgruppen. Andra epidemiologiska data visade liknande resultat. Dessa studier kan dock inte definitivt fastställa att det inte finns någon risk på grund av metodologiska begränsningar, inklusive minnesbias.

Djurdata

Studier på dräktiga råttor som fick oral paracetaminofen under organogenesen i doser på upp till 0.85 gånger den maximala dagliga dosen för människor (MHDD = 4 gram/dag, baserat på en jämförelse av kroppsytan) visade tecken på fetotoxicitet (minskad fostervikt och fosterlängd) och en dosrelaterad ökning av benvariationer (minskad förbening och rudimentära revbensförändringar). Avkomman hade inga tecken på yttre, viscerala eller skelettmässiga missbildningar. När dräktiga råttor fick acetaminofen oralt under hela dräktigheten i doser på 1,2 gånger MHDD (baserat på en jämförelse av kroppsytan) uppstod nekrosområden i både lever och njurar hos dräktiga råttor och foster. Dessa effekter uppstod inte hos djur som fick oralt paracetaminofen i doser 0,3 gånger MHDD (baserat på en jämförelse av kroppsytan).

I en kontinuerlig uppfödningsstudie fick dräktiga möss 0,25, 0,5 eller 1,0 % paracetaminofen via kosten (357, 715 eller 1430 mg/kg/dag). Dessa doser är ungefär 0,43, 0,87 respektive 1,7 gånger MHDD, baserat på en jämförelse av kroppsytan.

Avvänjning

Risksammanfattning

Det finns ingen information om förekomsten av OFIRMEV i humanmjölk, effekterna på det ammade spädbarnet eller effekterna på mjölkproduktionen. Begränsade publicerade studier rapporterar dock att paracetaminofen snabbt passerar över i mänsklig mjölk med liknande nivåer i mjölk och plasma. Genomsnittliga och maximala neonatala doser på 1 % respektive 2 % av den viktjusterade maternella dosen rapporteras efter en enda oral administrering av 1 gram APAP. Det finns en väldokumenterad rapport om ett utslag hos ett ammande spädbarn som försvann när modern slutade använda paracetamol och återkom när hon återupptog paracetamolanvändningen. De utvecklingsmässiga och hälsomässiga fördelarna med amning bör övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av OFIRMEV och eventuella negativa effekter på det ammade spädbarnet från OFIRMEV eller från det underliggande tillståndet hos modern.

Honor och hanar med reproduktionspotential

Baserat på data från djur kan användning av paracetamol leda till minskad fertilitet hos hanar och honor med reproduktionspotential. Det är inte känt om dessa effekter på fertiliteten är reversibla. Publicerade djurstudier rapporterade att oral paracetamolbehandling av handjur i doser som är 1,2 gånger MHDD och högre (baserat på en jämförelse av kroppsytan) resulterar i minskad testikelvikt, minskad spermatogenes och minskad fertilitet. Hos hondjur som fick samma doser rapporterades minskade implantationsplatser. Ytterligare publicerade djurstudier visar att exponering för paracetamol i livmodern har en negativ inverkan på reproduktionsförmågan hos både manliga och kvinnliga avkommor vid kliniskt relevanta exponeringar.

Pediatrisk användning

Behandling av akut smärta

Säkerheten och effekten av OFIRMEV för behandling av akut smärta hos pediatriska patienter i åldrarna 2 år och äldre stöds av bevis från adekvata och välkontrollerade studier av OFIRMEV hos vuxna och säkerhets- och farmakokinetiska data från vuxna och 483 pediatriska patienter i alla åldersgrupper .

Effektiviteten av OFIRMEV för behandling av akut smärta hos pediatriska patienter yngre än 2 år har inte fastställts.

För patienter yngre än 2 år påvisades ingen effekt i en dubbelblind, placebokontrollerad studie av 198 pediatriska patienter yngre än 2 år. Pediatriska patienter under 2 år, inklusive nyfödda från 28 till 40 veckors gestationsålder vid födseln, randomiserades till att få opioid plus acetaminofen eller opioid plus placebo. Ingen skillnad i analgetisk effekt av intravenös acetaminofen, mätt genom bedömning av minskat behov av ytterligare opioidbehandling för smärtkontroll, observerades.

Behandling av feber

Säkerheten och effekten av OFIRMEV för behandling av feber hos pediatriska patienter, inklusive för tidigt födda nyfödda födda vid ≥ 32 veckors gestationsålder, stöds av adekvata och välkontrollerade studier av OFIRMEV hos vuxna, kliniska studier hos 244 pediatriska patienter 2 år och äldre, och säkerhets- och farmakokinetiska data från 239 patienter yngre än 2 år inklusive nyfödda barn ≥ 32 veckors gestationsålder

Geriatrisk användning

Av det totala antalet försökspersoner i kliniska studier av OFIRMEV var 15 % 65 år och äldre, medan 5 % var 75 år och äldre. Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effekt observerades mellan dessa försökspersoner och yngre försökspersoner, och annan rapporterad klinisk erfarenhet har inte identifierat skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter, men en större känslighet hos vissa äldre individer kan inte uteslutas.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Acetaminofen är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller allvarlig aktiv leversjukdom och ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller aktiv leversjukdom . En minskad total daglig dos av paracetamol kan vara motiverad.

Patienter med nedsatt njurfunktion

I fall av allvarlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ≤ 30 mL/min) kan längre doseringsintervall och en minskad total daglig dos av paracetamol vara motiverade.