Om detta är fallet kan vanlig kronisk pankreatit även omfatta det avancerade stadiet av AIP. Detta stöds av observationen att IgG4 i serum förblir förhöjt hos över 60 % av patienterna efter klinisk förbättring (19). För att klargöra om vanlig kronisk pankreatit inkluderar det avancerade stadiet av AIP mätte vi IgG4-nivåer i serum hos 175 patienter med kronisk pankreatit som hade diagnostiserats före 1995, då begreppet AIP först föreslogs. Höga IgG4-koncentrationer i serum hittades hos 7,4 % av patienterna med vanlig kronisk pankreatit, vilket tyder på att det avancerade stadiet av AIP kan resultera i utvecklingen av vanlig kronisk pankreatit (21). På samma sätt var IgG4 i serum förhöjt i 11,9 % av serum från koreanska patienter med vanlig kronisk pankreatit (2). En fransk studie visade att mer än en tredjedel av AIP-patienterna utvecklade bilddiagnostiska avvikelser i bukspottkörteln i form av atrofi, förkalkning och/eller oegentligheter i kanalerna och funktionell insufficiens inom tre år efter diagnosen (28). Slutligen visade ett obduktionsfall av AIP liknande patologiska fynd som kronisk pankreatit i stället för de typiska AIP-fynden med riklig lymfoplasmacytisk infiltration, IgG4-bärande plasmacellsinfiltration och obstruktiv flebit (25).

Pankreasstensbildning

Kännetecknen på kronisk pankreatit inkluderar kliniska fynd av exokrin eller endokrin dysfunktion, bilddiagnostiska fynd av pankreasförkalkningar i parenkymet eller kanalen och oregelbunden MPD-dilatation samt patologiska fynd av acinär- eller duktalcellförlust, fibros och stenbildning. Av alla dessa fynd är stenbildning i bukspottkörteln ett representativt bilddiagnostiskt fynd som särskilt väl korrelerar med funktionella och patologiska avvikelser.

Den rapporterade prevalensen av stenbildning i bukspottkörteln vid AIP har varit varierande. Ökad eller de novo stenbildning, inklusive små calculi, sågs hos 28 av 69 (41 %) patienter som följdes i minst 3 år vid vår institution (Shinshu University Hospital). Multivariat analys identifierade förträngning av både Wirsungs och Santorinis kanaler vid diagnosen som en oberoende riskfaktor för stenbildning i bukspottkörteln, vilket förmodligen ledde till stämning av bukspottkörtelsaft och stenbildning (30). En långtidsuppföljningsstudie visade att 16 av 73 (22 %) AIP-patienter progredierade till kronisk pankreatit som uppfyllde de reviderade japanska kliniska diagnostiska kriterierna för kronisk pankreatit i det kroniska stadiet (29). Andra studier har dock visat på en lägre prevalens av pankreasstensbildning vid långtidsuppföljning (41, 42). I en nyligen genomförd internationell multicenteranalys uppskattades att pankreasstenar förekom hos endast 7 % av de försökspersoner med uppföljningsbilder som medgav utvärdering för stensjukdom (8). Ytterligare studier behövs för att förklara dessa diskrepanser och för att förstå om stenbildning kan förhindras.

Sjukdomsåterfall

AIP är en kronisk sjukdom som kan ha ett återkommande kliniskt förlopp. För att illustrera frekvensen och fördelningen av sjukdomsåterfall granskade vi journalerna för 84 patienter med AIP som följdes upp i mer än ett år på Shinshu University Hospital. Tjugoåtta av de 84 patienterna (33 %) drabbades av sammanlagt 60 återfall, inklusive autoimmun pankreatit (n = 26 gånger), skleroserande kolangit (n = 18), lesioner i tår- och spottkörtlar (n = 5) och retroperitoneal fibros (n = 4). Sjuttiotvå procent av återfallen inträffade i underhållsfasen av kortikosteroidbehandlingen. Även om inga markörer vid diagnosen påtagligt förutspådde återfall, tenderade IgG och immunkomplex att vara förhöjda i recidivgruppen jämfört med gruppen utan återfall. Under den kliniska uppföljningen var utvecklingen av pankreasstenar vanligare i recidivgruppen (14 patienter, 50 %) än i icke-recidivgruppen (13 patienter, 23 %). Sammantaget utvecklade en tredjedel av patienterna med AIP en pankreassten. Noggrann observation med aktivitetsmarkörer under uppföljning och tidigt ingripande med kortikosteroidbehandling kan bidra till att förhindra återfall i sådana fall (22).

Publicerade serier har rapporterat liknande återfallsfrekvenser vid AIP som varierar mellan 30 och 50 % (9, 16, 24, 26, 40, 43). Patienter med återfall upplevde i allmänhet 1 eller 2 episoder, även om vissa upplevde många återfall. Kortikosteroidbehandling rapporterades öka remissionsfrekvensen avsevärt och minska återfallsfrekvensen för AIP (16, 26). Kortikosteroidbehandling anses därför för närvarande vara standardbehandlingen för att framkalla remission vid AIP (13). Även om spontan remission förekommer hos vissa patienter med AIP är dessa patienter vanligtvis goda kandidater för kortikosteroidbehandling (9, 13, 16, 24, 26). Enligt de japanska konsensusriktlinjerna för behandling av AIP är indikationerna för kortikosteroidbehandling hos AIP-patienter symtom som obstruktiv gulsot, buksmärta och ryggsmärta samt förekomst av symtomatiska extrapankreatiska lesioner (15). I princip bör kortikosteroidbehandling ges till alla patienter som diagnostiserats med AIP (15).

Då AIP är den pankreatiska manifestationen av IgG4-relaterad sjukdom kan andra manifestationer av IgG4-relaterad sjukdom ses vid sjukdomsrecidiv (23, 38). Förutom pankreatiska lesioner är andra vanliga manifestationer skleroserande kolangit, lesioner av lacrimala/spottkörtlar, retroperitoneal fibros och interstitiell pneumonit (8, 24). Dessa lesioner svarar också väl på kortikosteroidbehandling. I vår studiepopulation inträffade det första, andra och tredje återfallet i median 33, 66 och 122 månader efter steroidbehandling, och 72 % av återfallen inträffade under underhållsbehandlingsfasen. Andra studier har visat att återfall i allmänhet inträffar inom de första tre åren efter diagnosen (26). Hos dem som utvecklar ett återfall återföll 56 % inom 1 år och 92 % återföll inom 3 år från det att steroidbehandlingen påbörjades (16). Även om återfall i vår studie främst inträffade under underhållsfasen av kortikosteroidbehandlingen var återfallsfrekvensen hos patienter med AIP på underhållsbehandling 23 %, vilket var betydligt lägre än hos patienter som avbröt underhållsbehandlingen (34 %) (16). Enligt de japanska konsensusriktlinjerna för behandling av AIP rekommenderas underhållsbehandling (2,5 – 5 mg/dag) för att förhindra återfall, och avbrytande av underhållsbehandling bör planeras inom minst 3 år i fall med serologisk och radiologisk förbättring (15).

Förra studier visade att olika faktorer vid diagnosen, inklusive involvering av proximala gallvägar, diffus svullnad i bukspottkörteln, gulsot, IgG4, immunkomplex, löslig IL2-receptor och komplement är prediktiva faktorer för återfall (9, 21, 24, 26, 41). Specifika HLA-antigen har rapporterats förutsäga återfall av AIP, och substitution av asparaginsyra på position 57 i HLA DQβ1 har rapporterats påverka återfallet av autoimmun pankreatit (35). Vi rapporterade att serumförhöjning av IgG4 och immunkomplex föregick de kliniska manifestationerna av recidiv (18). Följaktligen kan seriemätningar av IgG, IgG4 och immunkomplex under uppföljningsperioden vara användbara för att förutsäga recidiv (13, 18, 21).

Recidiv efter kirurgisk resektion av bukspottkörteln

Nu har Detlefsen et al. rapporterade att 21 av 51 AIP-patienter (41,2 %) som genomgått kirurgisk resektion av bukspottkörteln drabbades av recidiv vid långtidsuppföljning; recidivställena var bukspottkörteln (n = 8) och extrapankreatiska gallgångar (n = 7) (3). Recidivfrekvensen och platserna var likartade med dem i gruppen utan resektion. Deras resultat står i kontrast till en tidigare studie, som visade en minskad risk för återfall hos dem som genomgick kirurgisk resektion (36).

Pankreasfunktion

Pankreas exokrina funktion

AIP är förknippad med exokrin dysfunktion i 83 % – 88 % av fallen under det akuta inflammatoriska stadiet (11, 13, 14, 34). Efter kortikosteroidbehandling och under det kroniska stadiet försvinner den exokrina dysfunktionen hos de flesta patienter. Exokrin dysfunktion kvarstår dock eller kan utvecklas under långtidsuppföljning hos vissa patienter, vilket kan vara förknippat med övergången till kronisk pankreatit (42).

Pankreas endokrina funktion

Diabetes mellitus förekommer i 42 % – 78 % av fallen under det akuta skedet av AIP (11, 13, 14, 33, 34). I likhet med exokrin dysfunktion förbättras ofta endokrin dysfunktion, särskilt diabetes mellitus, efter kortikosteroidbehandling (9, 31, 34, 42). Miyamoto et al. rapporterade en förbättring av diabetes mellitus hos 10 av 16 (63 %) AIP-patienter 3 år efter kortikosteroidbehandling, vilket tyder på att kortikosteroidbehandling ofta är effektiv för behandling av diabetes vid AIP (31). Kortikosteroidbehandling orsakar dock ibland en försämring av den glykemiska kontrollen, särskilt hos äldre patienter, och kräver därför en försiktig administrering (33). Ito et al. rapporterade att 10 av 50 AIP-patienter som fick insulinbehandling drabbades av hypoglykemiska attacker, vilket tyder på behovet av vaksamhet när insulinbehandling administreras (12). En tredjedel av AIP-patienterna med diabetes mellitus led av diabetes i början av AIP; dessa patienter hade ofta en familjehistoria av diabetes mellitus och hade dålig näringsstatus. Hälften av AIP-patienterna diagnostiseras med diabetes mellitus vid AIP-debut, men endast 10 % av AIP-patienterna fortsatte att ha diabetes mellitus efter kortikosteroidbehandling (12, 33).

AIP och komplikationer till bukspottkörtelcancer och andra maligniteter

Chronisk pankreatit har betraktats som en riskfaktor för uppkomst av bukspottkörtelcancer (27). Om AIP kan utvecklas till kronisk pankreatit kan den därför också kompliceras med bukspottkörtelcancer. En japansk undersökning visade att den genomsnittliga livslängden för manliga och kvinnliga patienter med kronisk pankreatit var 11 respektive 17 år kortare än för befolkningen i allmänhet. Den främsta dödsorsaken var malignitet, vilket tyder på att standarddödsfrekvensen för gallgångs- och bukspottkörtelcancer var mycket hög (3,44 respektive 7,84). Det är möjligt att immunbrist på grund av kortikosteroidbehandling och kronisk inflammation i bukspottkörteln kan bidra till förekomsten av malignitet.

Det har funnits ett fåtal tidigare rapporter om AIP komplicerad med bukspottkörtelcancer (4, 5, 10, 32, 44). Kännetecken för bukspottkörtelcancer komplicerad med AIP är en mer frekvent förekomst vid kropps- och svansregioner jämfört med vanlig bukspottkörtelcancer (15) och tidigare förekomst efter diagnosen AIP jämfört med kronisk pankreatit. Dessa resultat ger upphov till möjligheten att AIP kan bidra till förekomsten av bukspottkörtelcancer, men dessa fall är i hög grad utsatta för selektionsbias.

Då AIP förekommer övervägande hos äldre patienter kan brister i immunövervakningssystemet vara förknippade med dess patogenes, vilket i sin tur kan vara förknippat med förekomsten av olika maligniteter förutom bukspottkörtelcancer (37). Förutom AIP rapporterades IgG4-relaterad sjukdom vara mycket komplicerad med maligniteter (45). Vid klinisk uppföljning av AIP och IgG4-relaterad sjukdom rekommenderas försiktighet för att övervaka förekomsten av maligniteter, men ytterligare studier behövs för att klargöra den verkliga risken och de lämpligaste metoderna för cancerövervakning.

Långtidsprognos och utfall av typ 2 AIP

Långtidsprognosen och utfallet av typ 2 AIP har inte helt klarlagts. De två subtyperna kan definitivt särskiljas utifrån deras histologi (se Histologi vid autoimmun pankreatit). Patienter med typ 2 AIP är yngre än de med typ 1 AIP, uppvisar inte den manliga könsfördelning som ses i typ 1 AIP och har sannolikt inte förhöjda IgG4-serumvärden eller annan organpåverkan (39). En internationell multicenteranalys visade att den genomsnittliga åldern vid diagnosen var 61,4 och 39,9 år för typ 1 respektive typ 2 AIP och att andelen män var 77 % för typ 1 och 55 % för typ 2 AIP. Dessutom utgjorde typ 2 AIP en mindre andel av AIP i asiatiska länder jämfört med europeiska och nordamerikanska länder (8).

Under det akuta stadiet förefaller bilddiagnostiska fynd av typ 2 AIP likna dem av typ 1, inklusive svullnad i bukspottkörteln och oregelbunden förträngning av MPD. I likhet med typ 1 AIP svarar personer med typ 2 AIP gynnsamt på kortikosteroidbehandling. Återfallsfrekvensen för typ 2 AIP var dock betydligt lägre än för typ 1, och platsen för typ 2 AIP-recidiv var begränsad till bukspottkörteln. Få pankreasstenar hittades i typ 2 AIP under uppföljningen, vilket tyder på att det är ovanligt att typ 2 AIP utvecklas till ett avancerat stadium (8). En annan studie visade dock att utfallet för patienter med typ 2 AIP inte skiljde sig från utfallet för patienter med typ 1 AIP, med undantag för diabetes, som var betydligt högre hos typ 1 AIP (28). Ytterligare studier behövs därför för att bättre definiera den långsiktiga prognosen och utfallet av typ 2 AIP.

Sammanfattning

Typ 1 AIP är en kronisk, recidiverande sjukdom. Även om den akuta inflammatoriska fasen är mycket mottaglig för kortikosteroidbehandling finns det flera potentiella långtidskomplikationer som kan utvecklas. Endokrin och exokrin pankreasdysfunktion är mer typisk under den akuta fasen. De kan lösa sig med kortikosteroidbehandling, men uppstår senare när bukspottkörteln har atrofierats. Sjukdomsåterfall är vanliga och kan utvecklas i bukspottkörteln, gallträdet eller andra avlägsna platser som är associerade med IgG4-RD. Noggrann observation av prodromala symtom och aktivitetsmarkörer under uppföljningen, samt tidig intervention med kortikosteroidbehandling kan bidra till att begränsa morbiditeten till följd av sjukdomsåterfall. Stenar i bukspottkörteln kan utvecklas och är mer sannolika hos dem med återfall i sjukdomen. Det finns en teoretiskt ökad risk för att utveckla bukspottkörtelcancer, men den faktiska risken är inte helt klarlagd. Däremot är återfall i typ 2 AIP-sjukdomen och andra långtidskomplikationer ovanliga.