Autoimmun polyendokrinopati-kandidiasis-ektodermal dystrofi (APECED) är en autoimmun endokrinopati med allvarligt och oförutsägbart förlopp. APECED:s inverkan på mortaliteten har inte fastställts.

Att bedöma den totala och orsaksspecifika mortaliteten hos patienter med APECED.

En uppföljningsstudie av finländska patienter med APECED från 1971 till 2018. Dödsorsaker och dödsdatum samlades in från finska register.

Netyoen patienter med APECED.

Autoimmun polyendokrinopati-kandidiasis-ectodermal dystrophy (APECED, OMIM #240300), även känd som autoimmunt polyendokrint syndrom 1 (APS-1), är en sällsynt, monogen, autosomalt recessiv sjukdom. Den orsakas av mutationer i genen Autoimmune Regulator (AIRE) som ligger på kromosom 21q22.3 (1). AIRE deltar i regleringen av självtolerans hos de T-celler som utvecklas i thymus (2). Defekt funktion av AIRE resulterar i produktion av flera anticytokin- och organspecifika antikroppar och leder till en allvarlig autoimmun sjukdom som påverkar flera endokrina organ och andra vävnader (3, 4).

Mer än 20 olika kliniska manifestationer har förknippats med sjukdomen, och den mycket varierande presentationen gör sjukdomsförloppet oförutsägbart. De första kliniska manifestationerna diagnostiseras ofta i barndomen och nya manifestationer kan dyka upp under hela livet (5-10). Sjukdomen diagnostiserades klassiskt när två av de tre vanligaste manifestationerna, kronisk mukokutan candidiasis (CMC), hypoparatyreoidism (HP) och primär binjurebarksinsufficiens (PAI), förekom eller när en av de vanligaste manifestationerna förekom hos en individ med ett syskon som diagnostiserats med APECED (7). Idag diagnostiseras APECED ofta genom AIRE-gensekvensering efter de första manifestationerna, innan de kliniska kriterierna är uppfyllda.

Bara ett fåtal studier har beskrivit mortaliteten bland patienter med APECED genom att rapportera dödsorsaker och ålder vid dödsfallet. I dessa studier varierade åldern vid dödsfallet från 3 till 64 år och medianåldern vid dödsfallet från 5 till 34 år (10-14). Enligt uppföljningsstudierna är de vanligaste dödsorsakerna hypokalcemi och binjurekris, skivepitelcancer i munnen och esofagus samt akut hepatit (12-15). Dödsorsaker och dödlighet i jämförelse med den allmänna befolkningen har dock inte studerats systematiskt.

Den finska APECED-kohorten är en av de största i världen, och patienterna har följts noggrant, mestadels på tertiära centra, i årtionden. Denna unika miljö gav oss en möjlighet att genomföra en systematisk studie av orsaksspecifik mortalitet. Vi antog att APECED-relaterade orsaker särskilt skulle medföra ökad dödlighet jämfört med den allmänna befolkningen. Vi undersökte också om sjukdomsegenskaper i ett tidigt skede av APECED skulle påverka mortaliteten.

Metoder

Patienter och forskningstillstånd

Den finska kohorten av patienter med APECED låg till grund för studien (16, 17). Kohorten rekryterades inledningsvis från universitets- och centralsjukhus genom att kontakta respektive endokrin- och barnendokrina enheter. Kohorten kompletterades senare genom kontinuerlig rekrytering av senare diagnostiserade patienter från tertiära barn- och vuxenendokrina centra i hela landet. Studien godkändes av den forskningsetiska kommittén vid Helsingfors och Nylands sjukhusdistrikt. Informerat skriftligt samtycke inhämtades från alla studiedeltagare eller deras vårdnadshavare (för försökspersoner i åldern < 18 år) vid inklusion i studien.

Datainsamling för kliniska manifestationer och dödsorsaker

Begynnandet av uppföljningen definierades för varje försöksperson som det datum då patienten för första gången infördes i den finländska APECED-kohorten, eller början av 1971, beroende på vilket som inträffade senast. Uppföljningens slut var datumet för dödsfall, emigration eller slutet av 2018, beroende på vilket som inträffade först. Vi samlade in patientjournaler från de sjukhus som ansvarade för patienternas behandling och uppföljning. Från dessa patientjournaler extraherade vi åldern vid diagnosen för följande sjukdomsmanifestationer: CMC, HP, PAI, diabetes, hypogonadism, hypotyreos, brist på tillväxthormon, hepatit, tarmdysfunktion, exokrin bukspottkörtelinsufficiens, nefrit, alopeci, vitiligo, keratopati, emaljdysplasi och utslag med feber.

Utav alla 93 patienter i APECED-kohorten exkluderades 2 personer som avled före 1971. Dödsdatum och dödsorsaker samlades in från det register som upprätthålls av Statistikcentralen eller från patienternas dödsattester, med användning av finska personbeteckningar som patientidentifierare. Klassificeringen av dödsorsaken grundar sig på medicinska eller rättsmedicinska bevis, som utgör grunden för dödsattest. Rättsmedicinsk fastställelse är nödvändig om patienten har dött hemma av okänd orsak, om dödsfallet inte beror på sjukdom, om det är en olycka eller ett våldsbrott, eller om det orsakats av ett behandlingsförfarande eller en yrkessjukdom. Statistikcentralen har sammanställt en kortlista med 54 grupper som kategoriserar dödsorsaker (18). Dödsorsaker samlades också in som ICD-koder (International Classification of Disease) för att ytterligare specificera dödsorsakerna.

Beräkningar av standardiserade dödlighetskvoter (SMR)

För den statistiska analysen räknade vi det totala och orsaksspecifika antalet dödsfall som observerats i kohorten och antalet personår i riskzonen, per femårig åldersgrupp, separat för män och kvinnor, och för åtta sexåriga kalenderperioder mellan 1971 och 2018. Vi beräknade det förväntade antalet dödsfall genom att multiplicera personåren i varje stratum med motsvarande dödlighet i befolkningen i Finland. Absolut överrisk (AER) i varje åldersgrupp definierades som kvoten mellan det överskjutande antalet dödsfall och antalet personår. För att beräkna SMR för bredare åldersgrupper summerade vi åldersspecifika observerade antal dödsfall och dividerade med summan av förväntade antal dödsfall i respektive ålderskategori. Statistiska centralbyråns 54-gruppers korta förteckning över dödsorsaker användes i SMR-beräkningarna.

För ytterligare stratifieringar använde vi antalet kliniska manifestationer i början av uppföljningen (≤ 3 eller > 3 komponenter). Vi delade också in patienterna i grupper beroende på om de hade HP och/eller PAI i början av uppföljningen. För att beräkna 95 % konfidensintervall (CIs) för SMR antog vi att antalet observerade dödsfall följde en Poissonfördelning.

Resultat

Patientkarakteristik

Totalt 46 kvinnliga och 45 manliga finländska patienter med APECED ingick i den här landsomfattande studien (tabell 1). Denna studiepopulation utgör sannolikt den stora majoriteten av de finska patienterna med APECED. Patienternas medelålder i början av uppföljningen var 12,3 år (median 10,5 år; intervall 0,7-42,7) och medeluppföljningstiden 27,1 år (median 27,0 år; intervall 0,6-48,5). Alla patienter var yngre än 75 år i slutet av uppföljningsperioden.

Trediv-två av de 91 patienterna (35 %) hade mer än tre kliniska manifestationer i början av uppföljningsperioden. Totalt hade 67 (74 %) patienter HP. PAI fanns hos 47 (52 %) och 31 (34 %) hade också HP i början av uppföljningsperioden (tabell 1). Åtta (9 %) patienter hade varken HP eller PAI i början av uppföljningsperioden.

Av de inkluderade 91 patienterna hade 29 (32 % kvinnor) avlidit under 1971-2018. Sammanlagt 25 dödsfall berodde på sjukdomar och 4 på olyckor. Medianåldern vid dödsfallet för alla patienter var 35,0 år (intervall 11,0-62,8 år). Medianåldern vid dödsfallet var 36,7 år (intervall 11,0-62,8 år) för patienter som avled av sjukdomsrelaterade orsaker och 18,1 år (intervall 13,4-43,9) för patienter som avled av olyckor. Totalt 21 patienter (72 %) hade avlidit före 45 års ålder. Medianåldern vid dödsfallet för kvinnor var 34,6 år (intervall 13,0-56,9 år) och för män 35,9 år (intervall 11,0-62,8 år).

Allmän dödlighet

De SMR för sjukdomar och olyckor var båda cirka 10 gånger högre (tabell 2). SMR för total dödlighet var signifikant förhöjda och de absoluta överriskerna var 7- till 14-faldiga i alla åldersgrupper (tabell 2). Den kumulativa dödligheten fram till 60 års ålder översteg 80 % hos patienter med APECED medan motsvarande siffra i den allmänna befolkningen var mindre än 10 % (fig. 1).