Petrolatum och regulatoriska krav

Petrolatum har funnits sedan 1872.1 Vanligare namn för detta material är vaselin eller Vaseline® (ett registrerat varumärke av Unilever). Det har utvecklats från ett relativt orent vaxliknande ämne till den mycket raffinerade produkt som vi känner till idag.

Petrolatum används i hundratals olika tillämpningar som sträcker sig från skoputs till dielektriska smörjmedel till läkemedel och kosmetika. Denna artikel handlar om användningen av högraffinerad petrolatum i livsmedel, läkemedel och kosmetika.2 Vi kommer att diskutera den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndighetens (FDA) krav och FDA:s test för polynukleära aromatiska kolväten (PNA). Vi kommer också att diskutera användningen av petrolatum i läkemedelsprodukter och de skyldigheter som tillverkarna har när de säljer petrolatum på läkemedelsmarknaden. Slutligen kommer vi att förklara Europeiska unionens (EU) direktiv om farliga ämnen och varför petrolatum finns med på en lista över cancerframkallande ämnen.

Vad är petrolatum?

Denna fråga ställs inte ur en teknisk synvinkel, utan snarare ur ett lagstiftningsperspektiv. Petrolatum med CAS-nummer 8009-03-8 har följande definition:

En komplex kombination av kolväten som erhålls som en halvfast substans genom avvaxning av
paraffinhaltig restolja. Den består huvudsakligen av mättade kristallina och
flytande kolväten med kolnummer övervägande större än C25.

Detta är den beskrivning som du får om du matar in numret 8009-03-8 på olika webbplatser, inklusive EPA:s Toxic Substances Control Act (TSCA) Inventory. Det viktiga med denna definition är vad den inte säger om petrolatum. Den innehåller inga detaljer om bearbetning och, ännu viktigare, inga kriterier för renhet. Detta CAS-nummer gäller därför för oraffinerade, tunga, vaxartade material samt för mycket raffinerade produkter som uppfyller Förenta staternas farmakopé (USP)3 och FDA:s standarder. Det finns andra CAS-nummer för petrolat som ger korta beskrivningar av bearbetningen. Inget av dem anger dock någon typ av renhetskriterier för petrolatum. Inte heller dessa andra CAS-nummer finns upptagna i TSCA-inventeringen.

Framställning och specifikationer

Komponenterna till petrolatum kommer från raffinaderier för paraffiniska smörjoljor. Petrolatum kan betraktas som en kombination av mineralolja och petroleumvax. För att separera vaxkomponenterna från oljan krävs avvaxning med lösningsmedel och filtrering av vaxet från en lösning av lösningsmedel-oljeuppslamning vid låga temperaturer. De bästa petrolatumkomponenterna kommer dock från vaxoljor som inte har fått det mikrokristallina vaxet separerat från oljan. Detta “naturliga petrolatum” har en mycket bättre förmåga att hålla ihop oljan och vaxkomponenterna och uppvisar därför mindre oljeblödning eller syneres med tiden. Detta betyder inte att mineraloljor eller vaxer inte tillsätts till petrolatumet. De kan tillsättas för att framställa specifika kvaliteter av petrolatum med något annorlunda fysiska egenskaper.

Reningsprocessen för att framställa petrolatum innefattar vanligtvis hydrering och/eller adsorption. Hydreringsreaktionen utförs på en katalysator vid hög temperatur och högt tryck. Denna process mättar många av de aromatiska föreningarna och avlägsnar polära kolväten såsom de som innehåller svavel, kväve eller syre. Adsorptionsprocessen sker genom att smält flytande petrolatum perkoleras över ett absorberande ämne, t.ex. lera eller bauxit. Produkten från absorptionssteget har en lägre halt av aromatiska ämnen och en lägre halt av polära kolväten. Liksom vid hydrering är det resulterande petrolatumet mycket ljusare i färgen än utgångsmaterialet. Viktigast av allt är att petrolatum som härrör från dessa processer klarar FDA:s renhetstest som begränsar innehållet av polynukleära aromatiska kolväten.

Specifikationer för fysikaliska egenskaper

När tillverkarna har tillverkat ett renat baspetrolatum kan de sedan arbeta med denna bas för att skapa olika kvaliteter som uppfyller specifika krav. USP fastställer till exempel ett intervall för konsistens och smältpunkt samt en maximal färg i de två monografierna för petrolatum, White Petrolatum USP och Petrolatum USP. Den grundläggande skillnaden mellan dessa kategorier är den maximala färgen. White Petrolatum USP kan ha en viss gul färg men Petrolatum USP har en bestämd gul färg.

Den europeiska farmakopén (EP) använder inte termen petrolatum men har White Soft Paraffin som motsvarar White Petrolatum USP och Yellow Soft Paraffin som motsvarar Petrolatum USP. De fysikaliska testerna i dessa EP-monografier har något annorlunda metoder och intervall än de i USP-monografierna för petrolatum. Liknande tester finns också i den japanska farmakopén och Food Chemical Codex (FCC).

Renhetsspecifikationer

Det viktigaste renhetstestet för petrolatum är analysförfarandet för PNA:er. Vissa kondenserade polynukleära aromatiska föreningar har visat sig orsaka cancer hos djur och människor. I mitten av 1960-talet genomförde FDA och andra omfattande forskningsprogram för att utveckla en metod som begränsar PNA-innehållet i petrolatum och petroleumvax. Kulmen på detta arbete ledde till det test som för närvarande återfinns i CFR under petroleumvax, 21 CFR 172.886(b).

Baserat på återvinningen av modell-PNA som tillsatts till petroleumvaxprover uppskattade Howard et al. att de totala PNA “skulle vara i storleksordningen 0,6 ppm (exklusive chrysener och trifenylen).”4 Eftersom absorptionsmaxima för petrolatum i 21 CFR 172.880 (se tabell 1) är något högre än för vax, är de totala PNA:erna i petrolatum omkring 1 ppm om absorbanserna ligger nära maxima.

Tabell 1
Petrolatum Listningar i
Code of Federal Regulations

21 CFR 172.880 (Direkt tillsats till livsmedel)
UV-gränser:
280 – 289 nm: 0,25 max
290 – 299 nm: 0,20 max
300 – 359 nm: 0,14 max
360 – 400 nm: 0,04 max

21 CFR 178.3700 (Livsmedelskontakt)
UV-gränser: Samma som ovan

21 CFR 573.720 (Djurfoder)
UV-gränser: Samma som ovan

I detta förfarande extraheras PNA i en blandning av dimetylsulfoxid och fosforsyra. Efter många tvättar mäts de koncentrerade PNA:erna genom UV-absorption i isooktan. Detta är den primära metoden för analys av totala PNA enligt beskrivningen i 21 CFR 172.886(b). Om absorbanserna vid denna punkt i förfarandet ligger under de gränsvärden som fastställs i 21 CFR 172.880 anses provet vara godkänt. Vi bör påpeka att den femte upplagan av FCC, som trädde i kraft den 1 januari 2004, hänvisar till samma renhetskrav för petrolatum.5 Om provet inte klarar detta, tillåter 21 CFR 172.886(b) (i metodens sekundära del) ytterligare “rening” för att avlägsna störande föreningar. Eftersom denna frivilliga del av förfarandet inbegriper många manipulationer kan det vara svårt att få tillförlitliga resultat. Det är praxis inom industrin att endast köra den primära delen av förfarandet. Om provet inte godkänns krävs ytterligare bearbetning i stället för ytterligare testning. Att endast använda den primära delen av förfarandet ger en säkerhetsmarginal när det gäller att begränsa den totala mängden PNA i produkten. Man undviker också exponering för bensen, som används i den sekundära delen av testet men inte i den primära delen. Bensen är känt för att orsaka leukemi hos människor, så dess användning i rutinmässiga laboratorieförfaranden undviks i möjligaste mån.

Pharmaceutiska tillämpningar

Vi kommer nu att rikta uppmärksamheten mot användningen av petrolatum i läkemedelsprodukter. Detta är i första hand begränsat till topiska tillämpningar på huden eller vissa slemhinnor. Först måste vi skilja mellan kosmetiska tillämpningar och läkemedelstillämpningar. Den viktigaste skillnaden är att läkemedelsprodukter har en aktiv beståndsdel och att vissa påståenden om effektivitet kan göras baserat på denna aktiva beståndsdel. Kosmetika kan förändra utseendet men får inte ha någon fysiologisk effekt på huden.

När petrolatum används i läkemedelsprodukter kan det antingen vara en aktiv beståndsdel eller ett hjälpämne. Ett hjälpämne är den icke-aktiva ingrediensen i formuleringen. Den kan också kallas “bärare” eller “vehikel” för den aktiva ingrediensen eftersom den kan utgöra 95 % eller mer av den totala formuleringen. Men petrolatum kan också betraktas som den aktiva ingrediensen i receptfria läkemedel. Petrolatum, tillsammans med andra ingredienser, förtecknades av FDA i en publikation från 1983 i Federal Register som kallas Tentative Final Monograph for Skin Protectants (preliminär slutlig monografi för hudskyddsmedel).6 Detta gjorde det möjligt för alla formuleringar som innehåller 30 % till 100 % petrolatum att göra anspråk på att vara ett hudskyddsmedel. Sådana produkter är receptfria läkemedel och regleras därför av FDA som läkemedel. I juni 2003 offentliggjorde FDA “Final Rule” i Federal Register7 , där petrolatum förtecknas som ett hudskyddsmedel så länge koncentrationen ligger mellan 30 och 100 %. CFR kommer att uppdateras i juni 2004.

Exempel på läkemedelsprodukter där petrolatum är den aktiva ingrediensen finns i alla apotek. Burkar med vaselin kommer normalt att visa på sina etiketter: Aktiv ingrediens: Aktivt ämne: Vit petrolatum USP. Samma språkbruk finns till exempel på preparat mot blöjutslag och i salvor avsedda för hemorrojder.

FDA:s krav på läkemedelstillverkare

Läkemedelsprodukter, både receptbelagda och receptfria, är noga reglerade av FDA. De regleras förvisso på den plats där det slutliga läkemedlet formuleras och förpackas. Men de regleras också på den plats där läkemedlet i bulk tillverkas. Detta innebär att petrolatumtillverkare som hävdar att deras produkter är USP har vissa skyldigheter. Deras tillverkningsanläggningar måste följa gällande god tillverkningspraxis (cGMP) i enlighet med 21 CFR 211. En delförteckning över kraven visas i tabellen nedan. Tillverkningsstället måste också registreras hos FDA med hjälp av formulär 2656 och formuläret måste skickas till FDA varje år, även om det inte finns några förändringar att rapportera. De produkter som används som läkemedel måste också ingå i ett formulär från FDA (formulär 2657) som gör det möjligt för FDA att spåra deras status.

Tabell 2
delvis förteckning över cGMP-krav

Personalutbildning
Instrumentkalibrering
Batchregister
Märkningskontroll
Reservprover
Dokumentation av förfaranden
Stabilitetstestning
Audits

När tillverkningsstället är registrerat hos FDA blir det föremål för oanmälda inspektioner av myndigheten. Kunder som använder petrolatum i läkemedelsprodukter kommer också att granska petrolatumtillverkare. Dessa revisioner genomförs för att kontrollera att petrolatum tillverkas enligt cGMP. Dessa kundrevisioner är inte bara mer frekventa än FDA-revisionerna, utan omfattar ofta ett team av inspektörer som kan tillbringa upp till två dagar vid en anläggning. I själva verket är kundrevisioner av läkemedelskunder surrogat för en FDA-inspektion, eftersom kunden måste upprätthålla sina egna certifieringar.

En anläggning som uppfyller gällande ISO-standarder skulle visserligen ha en bra start när det gäller att uppfylla cGMP-kraven, men ISO-standarderna är bara grunden. ISO-standarderna kräver att anläggningarna har skriftliga förfaranden och kräver att de följs. När det gäller cGMP måste anläggningarna visa att det finns förfaranden som förhindrar att problem uppstår. Begreppet cGMP syftar till att säkerställa att läkemedel är säkra och effektiva för människor och djur. Det räcker inte att bulkläkemedlet uppfyller standarderna i USP och FDA. Bearbetning, testning, förpackning osv. är lika viktigt som specifikationerna.

I avsnitt 501 (a) (2) (B) i Federal Food, Drug and Cosmetic Act föreskrivs att ett läkemedel anses vara förfalskat om produkten inte tillverkas enligt cGMP. Det förekommer ofta rapporter i media om att stora och små läkemedelsföretag inte följer reglerna, vilket har kostat dessa företag miljontals dollar i böter och återkallelser.

Nyligen förekomna regleringar

Under det senaste decenniet har mineraloljor och petroleumvaxer varit föremål för större granskning från tillsynsmyndigheter, särskilt i Europa. Petrolatum är inblandat eftersom det kan betraktas som en kombination av mineralolja och vax. Oron väcktes eftersom det visades att mycket små delar av kolvätena absorberades av en särskild råttstam, Fisher 344, under utfodringsstudier. Kolvätena ansamlades i levern och de mesenteriska lymfkörtlarna hos Fisher-råttorna och ledde till den normala immunreaktion som varje främmande kropp skulle orsaka. Absorption har konstaterats hos andra djur, men inte i samma utsträckning som hos Fisher-råttan. Alla djuren kunde rensa ut oljan ur sina system med tiden när den försvann från deras diet.

Efter att ha granskat dessa uppgifter har FDA:s tillsynsmyndigheter inte ändrat livsmedelsstatusen för petrolatum eller för petroleumvax och mineralolja. Europeiska tillsynsmyndigheter har begränsat kontakten med livsmedel för mineraloljor och vaxer och därmed även för vaselin.8 Mikrokristallint vax och mineraloljor med hög viskositet, som är de två viktigaste komponenterna i vaselin, bedömdes ha minst effekt på djuren av JECFA9 (den gemensamma expertkommittén för Världshälsoorganisationen och FN:s livsmedels- och jordbruksorganisation) och av Europeiska unionens (EU) vetenskapliga livsmedelskommitté.10 Dessa åsikter återspeglas i nya förordningar med högre tillåtet dagligt intag (ADI) för mineraloljor med hög molekylvikt och mikrokristallint vax. Det är viktigt att påpeka att det efter år av djurfoderstudier inte finns några bevis för att dessa material skulle vara cancerframkallande. En översyn av detta arbete presenterades vid NPRA:s möte i Houston 2002.11

EU och direktivet om farliga ämnen

Det sista ämnet för diskussion har sitt ursprung i Europeiska unionen 1976. Genom direktiv 76/769/EEG12 infördes en mekanism för att spåra kommersiella kemikalier som används inom EG. Dess syfte liknar TSCA, som i USA administreras av EPA. Direktivet begränsar marknadsföring och användning av vissa farliga ämnen och preparat.

Direktivet om farliga ämnen innehåller olika förteckningar över kemikalier, men den som är viktigast för oss är den så kallade CMR-förteckningen. Detta är en konsoliderad lista över ämnen som anses vara cancerframkallande, mutagena eller reproduktionstoxiska. En del av listan, kategori 2 Carcinogener, innehåller sju poster för petrolatum. En av dem gäller oxiderad petrolatum, fem andra beskriver olika bearbetningsmetoder för framställning av petrolatum och en av dem är den beskrivning och det CAS-nummer som vanligen används i handeln. Ingen av beskrivningarna definierar specifikt renhet i termer av gränser för PNA-innehållet. Vi antar att petrolatumposterna fördes upp på listan eftersom oraffinerade petrolatumprodukter kan innehålla PNA-föreningar som är kända för att vara cancerframkallande.

Tyvärr insåg upphovsmännen till CMR-förteckningen att det finns raffinerade petrolatumkvaliteter som i stort sett är fria från PNA. De har tagit hänsyn till detta med anteckningen “N” bredvid varje petrolatumpost. I anmärkning N står det:

Klassificeringen som cancerframkallande behöver inte gälla om den fullständiga raffineringshistoriken är känd och
det kan visas att det ämne från vilket det produceras inte är cancerframkallande.

Vi har tolkat detta som att raffinerade petrolatum som klarar UV-gränserna i FDA:s föreskrift 21 CFR 172.880 är undantagna från konsekvenserna av att finnas med på CMR-förteckningen. Betydelsen av det FDA-test som vi diskuterade tidigare är nu tydlig. Dessa petrolatum uppfyller inte bara UV-gränserna för direkt kontakt med livsmedel, utan vi har gjort testet strängare genom att inte använda den sekundära delen av förfarandet. Petrolatumtillverkare vill hellre förfina en produkt ytterligare än att tillgripa den andra delen av 21 CFR 172.886 (b) för att få ett godkänt resultat.

Förutom anmärkning N finns det en anmärkning L som också är en del av CMR-förteckningen. Även om not L inte förekommer tillsammans med petrolatumposterna är den en del av CMR-förteckningen. I anmärkning L står det:

Klassificeringen som cancerframkallande behöver inte tillämpas om det kan visas att ämnet innehåller mindre än 3 % DMSO-extrakt enligt IP 346.

Varje petrolatum som klarar 21 CFR 172.880 klarar IP 34613 med flera storleksordningar. Men IP 346 är inte avsedd för raffinerad petrolatum. Den används främst för smörjoljor och vaxartade produkter som oraffinerad petrolatum. Vi har genomfört detta test och funnit att även våra råvaror (före bearbetning) klarar det ganska lätt. Detta är förmodligen en återspegling av den omfattande användningen av hydrogenering i smörjoljeraffinaderier idag.

Det är tydligt att raffinerade kvaliteter av petrolatum är undantagna från CMR-förteckningen. De klarar inte bara de strängaste testerna för PNA-halt, utan det finns inga positiva data från människor eller djur som visar att de är cancerframkallande.14 Detta fastställdes av Internationella cancerforskningsinstitutet (IARC)15 och på senare tid för mineralolja och mikrokristallint vax, som är beståndsdelar i vaselin, i akuta och kroniska djurförsörjningsstudier11 .

EU och kosmetikadirektivet

Direktivet om farliga ämnen har tidigare inte utgjort något större problem för petrolatum eftersom det tekniskt sett inte gällde material som används inom kosmetika- och läkemedelsindustrin. Dessa områden är undantagna eftersom de regleras av andra organ i EU. Ett liknande undantag gäller tekniskt sett i USA enligt TSCA.

Men EU:s byrå som reglerar kosmetika erkände att direktivet om farliga ämnen syftar till att begränsa allmänhetens exponering för cancerframkallande ämnen och vissa kosmetiska material finns med på listan. I februari 2003 inkluderade den sjunde ändringen av kosmetikadirektivet16 ett förbud mot användning av de material som är förtecknade i CMR och som kan förekomma i kosmetiska produkter. Återigen ger FDA:s test för PNA en fast grund för att undanta raffinerade petrolatumkvaliteter från CMR-förteckningen och därför kan sådana petrolatum användas i kosmetika i EU.

Och även om vi har visat varför petrolatum är säkert att använda i livsmedel, läkemedel och kosmetika kvarstår det faktum att det fortfarande finns med på CMR-förteckningen. Detta är svårt att förklara för en produkt som har samma namn i USP och i Code of Federal Regulations. Petrolatum finns också med i International Cosmetic Ingredient Dictionary (INCI)17 som en lämplig term för märkning av kosmetiska ingredienser. Både i EU och USA måste kosmetiska produkter ange ingredienserna på etiketterna. Detta innebär ett dilemma för kosmetikaföretag som marknadsför sig i EU. Även om kosmetikaföretagen förstår varför raffinerad petrolatum inte är cancerframkallande skulle det vara svårt att förklara för konsumenter som kanske får reda på att petrolatumet i deras handkräm också är listat som cancerframkallande.

Framtida utmaning

Utmaningen för användarna och producenterna av petrolatum är vad de ska göra med namnet “petrolatum”. Det finns alternativa namn som “Soft Paraffin”, “Petroleum Jelly”, “Refined Petrolatum” eller “Purified Petrolatum”. Men det är inte så enkelt att bara byta namn. Termen petrolatum är väl förankrad inom livsmedels-, läkemedels- och kosmetikaindustrin. I CFR används petrolatum i titlar till de tre förordningar som visas i tabell 1 och i många andra poster där petrolatum är tillåtet för särskilda användningsområden. USP har två monografier om petrolatum och därför finns petrolatum dokumenterat i många läkemedelsansökningar hos FDA. Eftersom petrolatum är det officiella namnet i INCI-ordboken finns petrolatum inte bara i dokument från kosmetikaföretag utan även på otaliga kosmetikaetiketter.

Denna artikel har visat att raffinerat petrolatum som uppfyller fastställda specifikationer är säkert för användning i livsmedel, läkemedel och kosmetiska produkter. Det är vår utmaning att se till att detta budskap är högt och tydligt och att hantera eventuella ändringar i nomenklaturen som kan bli nödvändiga.

För mer information om Penreco Petrolatum USP gå hit>

1. Chesebrough, Robert A., “Improvement in Products from Petroleum”, US Patent 127,568 June 4, 1872.
2. För en nyare genomgång av petrolatum i kosmetika- och läkemedelstillämpningar, se Morrison, David S., “Petrolatum: A Useful Classic”, Cosmetics & Toiletries 111(1):59, 1996.
3. The United States Pharmacopeia 26 – National Formulary 21, United States Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD, 2002 “Petrolatum”, s. 1441 och “White Petrolatum”, s. 1442.
4. Howard, John W.; Haenni, Edward O.; och Joe, Frank L., Jr., “An Ultraviolet Absortion Criterion for Total Polynuclear Aromatic Hydrocarbon Content of Petroleum Waxes in Food Additive Use,” Journal of the AOAC 48(2):304-315, 1965.
5. Food Chemical Codex, femte upplagan, 1 januari 2004, 327.
6. Federal Register, 48. No.32, 15 februari 1983, 6832.
7. Federal Register, 68. Nr 107, 4 juni 2003. 33362
8. Rådets direktiv 89/109/EEG av den 21 december 1988 om material och produkter av plast avsedda att komma i kontakt med livsmedel, EGT L 40 11.2.1989, s. 38. Senast ändrat genom kommissionens direktiv 2002/72/EG av den 6 augusti 2002, EGT L 220, 8.15.2002, s. 18, och rättat i EUT L 39, 13.2.2003, s. 1.
9. “Toxikologisk utvärdering av vissa livsmedelstillsatser och föroreningar: Mineraloljor (livsmedelskvalitet), paraffinvaxer och mikrokristallina vaxer”, Food Additives Series 35, utarbetad vid det fyrtiofjärde mötet i FAO/WHO:s gemensamma expertkommitté för livsmedelstillsatser (JECFA), 1996. Genève: Världshälsoorganisationen.
10. SCF (1995) “Opinion on mineral and synthetic hydrocarbons” (yttrande av den 22 september 1995). CS/ADD/MsAd/132-Final. Bryssel: Europeiska kommissionen.
11. Twerdoc, Lorraine, “Food Grade White Oils and Waxes – Update on Recent Research and Regulatory Review”, NPRA 2002 Lubricants and Waxes Meeting, LW-02-130,
12. Rådets direktiv 76/769/EEG av den 27 juli 1976 om begränsning av användning och utsläppande på marknaden av vissa farliga ämnen och preparat, EGT L 262, 27.9.1976, s. 201. Senast ändrat genom kommissionens direktiv 2003/53/EG av den 18 juni 2003 (EUT L 178, 17.7.2003, s. 24). Se även: Rådets direktiv 67/548/EEG av den 27 juni 1967 om klassificering, förpackning och märkning av farliga ämnen, EGT 196, 16.8.1967, s. 1. Senast ändrat genom kommissionens direktiv 2001/59/EG av den 6 augusti 2001, EGT L 225, 21.8.2001, s. 1.
13. IP Standards for Petroleum and its Products, Institute of Petroleum, London, “Polycyclic Aromatics in Petroleum Fractions by Dimethyl Sulfoxide – Refractive Index Method”, IP 346.
14. Oser, B. L.; Oser, M.; Carson, S. och Sternberg, S. S., “Toxicologic Studies of Petrolatum in Mice and Rats”, Toxicology and Applied Pharmacology 7:382-401, 1965
15. Internationellt centrum för cancerforskning. IARC Monographs on “Mineral Oils”, Vol. 33, s. 87, 1984 och Supplement 7, s. 252, 1987. Lyon, Frankrike.
16. Rådets direktiv 76/768/EEG EGT L 262, 27.7.1976, s. 169 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om kosmetiska produkter. Senast ändrat genom rådets direktiv 2003/15/EG av den 27 februari 2003 EUT L 66, 11.3.2003, s. 26.
17. International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, utgiven av The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA), nionde upplagan, 2002.

.