Diskussion

Användning av K-vitaminantagonister som warfarin under graviditet kan ge upphov till missbildningar hos fostret, särskilt om de administreras under den första trimestern. Mellan 6 och 12 graviditetsveckor kan den fetala syntesen av proteiner som är integrerade i ben- och broskbildningen försämras av transplacental passage av warfarin, vilket resulterar i den väldefinierade warfarinembryopatien.1 Dessutom verkar warfarins teratogenicitet vara dosberoende, med mer frekventa och allvarligare missbildningar som uppkommer när warfarindoser på >5 mg/dag krävs för att bibehålla en terapeutisk protrombintid.2

Warfarinembryopati, även känd som fetalt warfarinsyndrom eller di Sala-syndrom, kännetecknas främst av nasal hypoplasi och skelettmissbildningar, inklusive korta lemmar och fingrar (brakydaktyli) och prickiga epifyser.34 I en systematisk genomgång av uppgifter om graviditeter som antikoagulerats för hjärtklaffproteser hos modern rapporterades att av 41 levande födda barn som föddes med missbildningar efter warfarinisering hos modern hade 29 klassisk nasal hypoplasi och epifytisk stippling, medan 4 hade neurologiska anomalier (hydrocefalus och inlärningssvårigheter), 4 hade läpp- och/eller gomspalt och ytterligare 4 hade isolerade anomalier i ett organsystem5 . Även om det finns många rapporterade fall av warfarinembryopati är fetala blödningar i samband med warfarinisering hos modern ett relativt sällsynt fenomen, vars förekomst kanske inte kan förutsägas utifrån moderns INR.6-8 Det fall vi rapporterar är fenotypiskt nytt eftersom det kännetecknades av isolerad fetal koagulopati och blödning, vilket troligen återspeglar fortsatt warfarinisering fram till födseln.

En optimal antikoagulationsregim för gravida kvinnor med mekaniska hjärtklaffar skulle vara både effektiv när det gäller att förebygga tromboemboliska händelser hos modern och samtidigt vara icke-förstörande för fostret under utveckling: Warfarin är förknippat med väldokumenterad embryopati och betydande andelar fosterförluster, medan suboptimal antikoagulation gör en individ som redan löper en ökad risk för tromboemboliska händelser mer sårbar än vanligt under graviditetens hyperkoagulabla tillstånd. En stor del av den tillgängliga publicerade litteraturen rapporterar om den relativa säkerheten (för mor och foster) och effekten av antikoagulationsregimer under graviditet som omfattar enbart orala antikoagulantia (nästan uteslutande warfarin eller derivat därav), lågdos eller justerad dos subkutant heparin (lågmolekylärt eller ofraktionerat heparin), eller en kombination av de två, ofta med warfarin som konverteras till heparin under den vitala första trimestern (och nästan universellt, peripartum).

Ovanstående illustreras av en systematisk litteraturgenomgång som publicerades år 2000, där data från 28 publicerade studier (8 prospektiva studier), som omfattade totalt 976 kvinnor under 1234 graviditeter, sammanställdes.5 Förutom att jämföra de tre ovan nämnda regimerna rapporterades ytterligare en “kontrollgrupp” som inte fick några antikoagulantia (trombocythämmande läkemedel betraktades inte som antikoagulantia) under graviditeten. Den totala andelen fetala bortfall (spontan abort, dödfödsel och neonatal död) var 19,6 % i kontrollgruppen (ingen skillnad mellan dem som fick trombocythämmande medel och ingen medicinering alls), jämfört med 33,6 % när enbart warfarin användes (fallet i 69 % av de rapporterade graviditeterna) och 42,9 % med heparin som användes isolerat under hela graviditeten. Ersättning av warfarin med heparin vid eller före 6 veckors graviditet minskade andelen fosterförluster till 16,3 %, en fördel som inte observerades när heparin ersatte warfarin efter ett tröskelvärde på 6 veckor (35,7 % fosterförluster). Användning av enbart heparin eller konvertering tidigt i första trimestern (≤6 veckor) från warfarin till heparin förhindrade helt förekomsten av kongenitala anomalier. Utan konvertering (warfarin hela tiden) förekom missbildningar hos 6,4 %, och vid konvertering efter 6 veckor hade 11,1 % påvisbar embryopati.

Men även om en tidig konvertering från warfarin till heparin tycks vara en övertygande fördel för fostret (betydligt mindre fosterförlust och ett uppenbart avskaffande av embryopati) vägs denna fördel upp av den ökade risk som mamman utsätts för. Mer än dubbelt så många tromboemboliska händelser (TEE) hos modern inträffade efter konvertering från warfarin till heparin under första trimestern (3,9 % jämfört med 9,2 %), och användning av enbart heparin resulterade i TEE i så många som en tredjedel av graviditeterna (även om denna grupp var numeriskt sett mycket liten). På samma sätt fördubblades mödradödligheten när warfarin byttes till heparin under den första trimestern (1,9 % respektive 4,2 %) och ökade dramatiskt (15,6 %) vid användning av enbart heparin.

En genomgång av den litteratur som publicerats under de efterföljande 10 åren (4 studier var prospektiva), som omfattade 1343 graviditeter (varav 62 % var antikoagulerade med enbart warfarin under hela graviditeten), beskriver en anmärkningsvärt likartad historia.8 Graden av fosterförluster med enbart warfarin var 32,9 %, vilket minskade till 19,9 % vid tidig konvertering till heparin (38,8 % med enbart heparin). Tidig konvertering till heparin i första trimestern eller användning av heparin under hela graviditeten förhindrade återigen warfarinrelaterad embryopati, om än på bekostnad av betydligt mer frekventa maternella komplikationer: Warfarin under hela graviditeten var förknippat med en risk på 2,9 % för TEE hos modern och en incidens på 1,1 % för maternell död; dessa risker fördubblades ungefär efter tidig konvertering till heparin (7.1 % respektive 1,7 %) och fyrdubblades med enbart användning av heparin under hela graviditeten (13,4 % respektive 4,7 %).

Totalt sett rapporterar två systematiska litteraturgenomgångar, varav den ena omfattar tiden före år 2000 och den andra de första tio åren av det nya årtusendet, om nästan identiska resultat trots förmodade framsteg i klaffprotesmaterialet i riktning mot mindre trombogena material. Även om vissa författare rapporterar att förekomsten av warfarinsyndrom hos foster hittills har överskattats, är de i en överväldigande minoritet.9 Warfarin ger den största trombosprofylaktiska fördelen för mödrar, men är förknippat med en betydande andel fosterförluster och medfödda missbildningar. Konvertering av warfarin till heparin under den avgörande perioden före 6 veckors dräktighet minskar antalet fosterförluster och förhindrar medfödda missbildningar som kan tillskrivas warfarin. Detta sker dock på bekostnad av att risken för tromboemboliska komplikationer och dödsfall hos modern ökar avsevärt, en risk som ökar ytterligare när heparin används ensamt under hela graviditeten (utan att fördelarna med minskad fosterförlust minskar).

Begränsningarna i de uppgifter som hittills publicerats är bland annat att det finns få prospektiva studier och ofullständig information, särskilt när det gäller hepariniseringssätt och övervakning av dessa. Nyare studier har rapporterat tvivelaktiga fördelar när det gäller negativa utfall för moderns hälsa vid användning av justerad dos heparin med låg molekylvikt, och en till synes terapeutisk antikoagulation ger inte nödvändigtvis skydd mot TEE under graviditet.1011 Det finns ett tydligt behov av ytterligare väl utformade prospektiva studier på detta område.

Ovanstående understryker den utmanande kliniska gåta som antikoagulation under graviditet utgör, och upprepar att även vid noggrann övervakning och god följsamhet förblir incidensen av negativa utfall för mor och foster hög. Denna population av blivande mödrar är komplex och heterogen med många variabler, inte minst klaffprotesens position och typ, hjärtfunktion och förekomst av arytmi, varför en optimerad antikoagulationsregim under graviditet sannolikt måste skräddarsys för individen. Gemensamt för alla fall är kravet på utmärkt information och tydlig kommunikation mellan hälso- och sjukvårdspersonal och föräldrar, så att de beslut som fattas om graviditet i samband med antikoagulation hos modern kan vara välgrundade.