Inkluderingskriterier

Vuxna patienter med akut bukspottkörtelinflammation som tagits in eller hänvisats till tjänsten kommer att ingå. Alla akuta intagningar screenas för potentiella deltagare i studien. Inklusionskriterierna omfattar följande:

1. Patienter över 18 år

2. Giltigt informerat samtycke

3. Diagnosen akut pankreatit kräver två av följande tre kännetecken :

1. I.

   Magsmärta som överensstämmer med akut pankreatit (akut debut av en ihållande, svår, epigastrisk smärta som ofta strålar till ryggen)

2. II.

   Lipasaktivitet i serum (eller amylasaktivitet) som är minst tre gånger större än den övre gränsen för normalvärdet

3. III.

   Karakteristiska fynd av akut pankreatit på kontrastförstärkt datortomografi (CECT), magnetisk resonanstomografi (MR) eller transabdominal ultraljud

Exklusionskriterier

Exklusionskriterierna omfattar följande :

1. Patienter under 18 år

1. Komorbiditeter som kräver långvarig antibiotikabehandling – till exempel infektiös endokardit

2. Svårt nedsatt immunförsvar – till exempel patienter som lider av humant immunbristvirus och med ett CD4-antal på mindre än 200 celler/mm3; Neutropeniska patienter (< 500 neutrofiler/mm3)

3. Patienter med immunsuppressiv behandling

4. Förra sköldkörtelkirurgi

Intervention

Interventionen är användningen av en prokalcitoninbaserad algoritm för att styra antibiotikaanvändningen. Algoritmen presenteras i tabell 1. Ett flödesschema för studien visas i figur 1. Patienterna kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 för att få algoritmstyrd eller standardvård. Randomiseringen kommer att stratifieras efter patientens intagningsväg (direkt eller tertiär remiss).

Interventionsarmprotokoll

Detta protokoll sammanfattas i SPIRIT-figuren (fig. 2). Patienter i prövningens interventionsarm identifieras tydligt genom ett prövningsmärke i journalanteckningarna och läkemedelskartan. PCT-värdet i utgångsläget kommer att mätas vid intagningen (dag 0) och algoritmen följs. För patienter som tas in på avdelningen kommer PCT rutinmässigt att återigen mätas dag 4 och dag 7 efter intagningen för de patienter som stannar kvar på sjukhuset till dessa tidpunkter. Venesection för PCT-analys kommer att utföras vid samma tidpunkt som venesection för rutinmässiga kliniska blodprover: ingen ytterligare venesection krävs för PCT-mätning. För patienter som läggs in på intensivvårdsavdelningen kommer PCT att mätas dagligen under den akuta fasen av deras sjukdom.

Patienter som får symtom (vid vilken tidpunkt som helst) på infektion kommer att genomgå PCT-analys och följa PCT-algoritmen. Kliniskt symtomatiska patienter med ett lågt PCT-värde kommer inte att få antibiotika. Om det finns fortsatt oro för infektion hos patienter med ett lågt PCT kommer testet att upprepas efter 24 timmar. Symptomatiska patienter med ett förhöjt PCT kommer att få antibiotika i enlighet med Manchester University Foundation Trusts antibiotikapolicy. PCT-algoritmen kommer att användas för att vägleda om antibiotika ska fortsätta eller avbrytas. Hos asymtomatiska eller symtomatiska patienter med positiva mikrobiologiska resultat är det lämpligt att behandla positiva mikrobiologiska resultat med antibiotika. PCT bör mätas innan antibiotika påbörjas. PCT-mätning bör användas som vägledning för att avbryta behandlingen, antingen efter 48 timmar, 72 timmar eller 96 timmar, beroende på vad som är kliniskt lämpligt. För att undvika upprepade korta antibiotikakurer ska antibiotikaanvändningen, om algoritmen utlöser antibiotikaanvändning, fortsätta i minst 48 timmar och sedan PCT-mätas på nytt. Om det inte finns några kliniska tecken på infektion vid denna tidpunkt och om denna andra PCT-mätning ligger under tröskelvärdet, upphör antibiotikaanvändningen. Om antibiotika har förskrivits utanför algoritmen kommer fortsatt användning att diskuteras med den kirurgkonsult inom hepato-pancreato-biliär kirurgi (HPB) under vars vård patienten behandlas eller med chefsutredaren. Efter denna diskussion kan antibiotikabehandlingen avbrytas. Klinikerns överstyrning kan användas för att antingen starta eller stoppa antibiotika i kliniskt brådskande situationer. Då måste klinikern vara antingen en HPB-kirurg eller en intensivvårdskonsult, och skälet till överstyrningen ska dokumenteras. Om patienter genomgår endoskopiska, radiologiska eller kirurgiska ingrepp som normalt skulle utföras under antibiotikaprofylax är det lämpligt att göra detta utan PCT-mätning. Om profylax slås samman med terapi kommer PCT-mätningen för avbrytande att utlösas.

Väljning av PCT-gränsvärde

Som för andra biomarkörer för allvarlighetsgrad påverkas PCT:s användbarhet av det valda gränsvärdet och av tidpunkten och noggrannheten för analysen. Även om det inte finns någon absolut konsensus om det lämpligaste gränsvärdet för identifiering av sepsis vid akut pankreatit, rapporterar Mofidi et al. en metaanalys av åtta studier med PCT-gränsvärden > 0,5 ng/ml. Tillsammans med Schuetz et al:s rekommendationer för PCT-algoritmer inom intensivvården är det optimala gränsvärdet för PCT i denna studie 1,0 ng/ml.

PCT-analys

Den helautomatiska PCT-immunanalysen Elecys® BRAHMS (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Schweiz) kommer att användas för kvantitativ bestämning av procalcitonin i serum.

Standard för allmän vård för alla patienter med akut pankreatit

Standardvården kommer att följa de aktuella riktlinjerna från International Association of Pancreatology/American Pancreatic Association (IAP/APA) för vård av patienter med akut pankreatit . Alla aspekter av vården, med det enda undantaget antibiotikaanvändning, kommer att vara desamma för patienter i båda försöksarmarna. Eftersom PCT-mätning för närvarande inte används regelbundet på detta eller andra sjukhus inom NHS för patienter med akut pankreatit kommer kontrollarmen att representera nuvarande standardvård. Det kommer inte att ske någon procalcitoninmätning hos patienter som tilldelats denna arm.

Resultat

1. i)

   Primärt utfallsmått

Det primära utfallsmåttet kommer att vara det binära utfallet: huruvida antibiotikaanvändning förekommer under indexvistelsen.

1. ii)

   Sekundära utfallsmått

1. Säkerhetsmässigt icke-inferioritetsutfallsmått all orsaksmortalitet

2. Dygn med antibiotikaanvändning (för antibiotika som påbörjats under indexvistelsen) definierat som någon dag (24-h period) då antibiotika skrevs ut på patientens läkemedelsordination och administrerades

3. Kliniska infektioner definierade enligt Centers for Disease Control

4. Nya isolat av multiresistenta bakterier (Clostridioides difficile, vankomycinresistenta enterokocker (VRE), meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA), karbapenemasproducerande enterobacteriaceae (CPE))

5. Förekomst av bakteriemi av multiresistenta organismer

6. Infektion av bukspottkörtelnekros-definierad antingen som ett resultat av fin nålaspiration (FNA), radiologiska bevis på gas i en peri-pankreatisk samling eller positiva mikrobiologiska kulturer från kirurgiska eller postmortala prover

7. Användning av radiologiska, endoskopiska eller kirurgiska ingrepp

8. Överlevnad efter 90 dagar; Överlevnad från tid till händelse (mortalitet) (Kaplan-Maier)

9. Längd av slutenvårdsvistelse (totalt och per vårdnivå:

10. Rebosättning på sjukhus inom 6 veckor från början av indexepisoden

11. Episodrelaterad dödlighet och orsak

12. Livskvalitet bedömd med hjälp av frågeformuläret EQ-5D-5L, vid inskrivningen, utskrivning och 90 dagar

13. Kostnadsanalys (ur ett NHS-perspektiv, inklusive resursanvändning i slutenvården)

1. iii)

   Mätning av utfall

Det primära utfallsmåttet (överlägsenhet) kommer att vara antibiotikaanvändning (binär endpoint: ja eller nej) under indexvistelsen. Antibiotika som förskrivits före indexinläggningen (från det remitterande sjukhuset eller samhället) kommer att registreras vid intagningen men ingår inte i det primära effektmåttet.

Sampelstorlek

Baserat på nuvarande granskningsdata får 60 % av de patienter som läggs in med akut pankreatit antibiotika . En absolut förändring på 20 % i antibiotikaanvändning skulle vara en kliniskt viktig skillnad. Denna effekt av interventionen har observerats i andra studier som utvärderat en algoritm för prokalcitonin för att vägleda antibiotikaanvändning . En studie med 80 % effekt och 5 % signifikans (dubbelsidig) skulle kräva 97 patienter i varje arm (totalt 194 patienter). Syftet med studien är att rekrytera 200 patienter. Om man utgår från en dödlighet på 3,6 % baserat på uppgifter från revisionen på enheten , ger urvalsstorleken en marginal på 6,6 % för icke överlägsenhet när det gäller säkerhetsmåttet total dödlighet, om man utgår från att mortaliteten inte förändras, 80 % effekt och 95 % CI (ensidig). Tidigare randomiserade prövningar av användningen av en algoritm för prokalcitoninmätning för att vägleda antibiotikaanvändningen i en rad olika kliniska miljöer samt en utvärdering av hälsoteknik har inte visat på några bevis för att detta ingrepp skulle vara skadligt . Eftersom det inte har gjorts någon tidigare utvärdering av prokalcitonin i en allomfattande population av patienter med akut pankreatit är det dock lämpligt att inkludera ett sekundärt säkerhetsutfall där mortalitet är den viktigaste faktorn. Valet av en icke-inferioritetsmarginal på 6,6 % är ett pragmatiskt val baserat på den beräknade urvalsstorleken och den uppskattade mortaliteten i befolkningen på 3,6 %.

Samtyckesprocess

Giltigt samtycke kommer att inhämtas för alla patienter. Samtyckesförfarandena kommer att regleras av Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations (2004); Schedule 1, part 5 och av The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amendment (No. 2) Regulations 2006, No. 2984 . När så är möjligt kommer översättare utsedda av Trust att användas för de patienter som inte kan tala eller förstå engelska (Additional files 1, 2, 3, 4, 5 och 6).

Informerat samtycke för patienter som är kapabla

För berättigade patienter som är kapabla att delta i studien kommer en medlem av forskningsteamet att göra den första kontakten och ge en muntlig översikt över studien och vad deltagandet kommer att innebära. Patienten kommer att få ett skriftligt informationsblad och ges möjlighet att ställa frågor. När deras frågor har besvarats får de tillräckligt med tid för att överväga att delta; om de är villiga att delta i studien ombeds de att underteckna samtyckesblanketten.

Samtyckesförfaranden för patienter som saknar förmåga

Då akut bukspottkörtelinflammation kan vara allvarlig, vilket kan leda till att patientens kognitiva tillstånd störs eller att det krävs sedering för att underlätta avancerat organstöd på intensivvårdsavdelningen, kommer en del potentiella deltagare att sakna förmåga att ge sitt samtycke till inskrivningen. Sådana patienter kan ändå delta i studien i enlighet med följande förfaranden. För det första kommer en behandlande kliniker som inte ingår i studiegruppen att bedöma en potentiell deltagares förmåga att ge sitt samtycke till forskning. Om bristande förmåga att ge sitt samtycke bekräftas kan ett giltigt samtycke till deltagande inhämtas från patientens lagliga företrädare. Helst är denna lagliga företrädare någon som känner patienten och som kan bedöma om patienten skulle ha samtyckt till att delta i studien. Denna personliga lagliga företrädare är vanligen patientens närmaste anhöriga eller någon som patienten har en viktig relation till och som är villig att delta i samtyckesprocessen för patientens räkning. Om det inte finns någon personlig laglig företrädare kan patientens professionella lagliga företrädare ge sitt samtycke i stället. Detta kommer att vara en oberoende behandlande kliniker som inte ingår i studiegruppen. Om en forskare också är behandlande hälso- och sjukvårdspersonal kommer en annan medlem av forskningsteamet, oberoende av ansvar för den kliniska vården av patienten, att ombes göra den första kontakten och/eller inhämta samtycke från deltagarna eller deras juridiska ombud. Patienter som återhämtar sig tillräckligt för att förstå förklaringen av studien kommer att ombes att ge sitt samtycke till att fortsätta med studiens förfaranden så snart som möjligt eller erbjudas möjlighet att avbryta studien. Om patienten väljer att avstå från att delta i studien kommer han eller hon att tillfrågas om tillstånd att använda sina studierelaterade uppgifter och om tillstånd att samla in och använda resultatuppgifter. För alla deltagare kommer skriftliga samtyckesblanketter att undertecknas, deras namn kommer att fyllas i och dateras personligen av patienten eller dennes lagliga företrädare och av den forskare som genomförde samtyckesdiskussionen. En kopia av den undertecknade och daterade samtyckesblanketten kommer att lämnas till patienten och/eller dennes lagliga företrädare och en annan kopia kommer att arkiveras i patientens patientjournal.

Retryck av samtycke

Patienterna kan återkalla sitt samtycke till deltagande när som helst efter inskrivningen. De behöver inte ange något skäl och deras kliniska vård kommer inte att påverkas. Patienter som tilldelats prokalcitonin-armen kommer inte att fortsätta att genomgå PCT-övervakning av antibiotikaanvändning efter tillbakadragande. Uppgifter som lämnats fram till tidpunkten för avdraget kommer att behållas för användning i analyser.

Randomisering

Den webbaserade randomiseringen kommer att tillhandahållas av Clinical Trials Unit of the University of Edinburgh (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials). Allokering kommer att ske i förhållandet 1:1 till rutinmässig eller algoritmstyrd vård. Randomiseringen kommer att stratifieras efter sjukdomens svårighetsgrad (mild eller måttligt svår/allvarlig) och intagningsväg (om patienten har sin index (första) intagning med akut pankreatit på Manchester Royal Infirmary (direkt) eller om patienten överförs från ett annat sjukhus (tertiär överföring)). En slumpmässig blockstorlek på 4, 6 eller 8 kommer att användas för varje stratum. Patienter som tilldelas endera armen kommer att identifieras genom en etikett som placeras inuti och på framsidan av journalerna med kopietiketter som används för avdelningsmappar.

Datainsamling

Datainsamlingen kommer att ske med hjälp av ett fallrapporteringsformulär (CRF) och kommer att omfatta källverifierbara data från patientjournaler, inklusive procalcitonintestresultat och en lista över primära och sekundära endpoints. CRF-blanketterna kommer att anonymiseras och inte innehålla någon individuell patientidentifierbar information. Uppgifter på patientnivå kommer att lagras med hjälp av screening- och prövningsloggnummer. Uppgifter kommer att registreras om episodens tidslinje, inklusive tid från symtomdebut till intagning, dagar på bassjukhus för tertiära överföringar och fördröjning från intagning till inskrivning. Patienter som skrivs ut och tas in på nytt inom sex veckor kommer att betraktas som en återinläggning för samma vårdperiod och behandlingen kommer att summeras. Patienter som återinförs kommer att ingå i samma grupp som vid den ursprungliga tilldelningen. Återinläggning någon annanstans kommer att vara en särskild fråga som ställs vid uppföljningen (vanligtvis efter 6 veckor och 90 dagar). Patienter som skrivs ut men därefter tas in på annan ort inom sex veckor kommer att få sina apoteksjournaler granskade när det är möjligt och antibiotikaanvändningen kommer att summeras. Försöksprocessen och datainsamlingen är utformade för att vara så lite betungande som möjligt för patienterna. Kliniskt sett kommer uppföljningsperioden på 90 dagar att avsluta patientens deltagande i studien.

Datalagring och överföring av data

Papperskopior av CRF:erna kommer att förvaras i ett låst skåp i chefsutredarens kontor inom Manchester University Foundation Trust. Dessa kopior kommer att förvaras i 12 månader efter det att studien avslutats och därefter förstöras.

Data kommer att lagras samtidigt i en lösenordsskyddad databas, vilket gör det möjligt att fortlöpande övervaka datakvalitet och fullständighet. Dessa data kommer att lagras på en säker stationär dator som underhålls på huvudprövarens kontor.

Anonymiserad dataöverföring för analys kommer att skickas elektroniskt endast till NHS och universitetets e-postadresser som anonymiserade lösenordsskyddade data.

Analysplan

Klinisk och ekonomisk analys kommer att följa intention-to-treat-principerna, vilket beskrivs prospektivt i en statistisk analysplan. Endpoints kommer att bedömas med hjälp av en lämplig allmän linjär modell justerad för stratifieringsfaktorer; för den primära endpointen kommer en allmän linjär regression med logit-koppling att användas. Saknade värden kommer att behandlas genom multipel imputering, efter att man på lämpligt sätt har undersökt mekanismen för saknad och i enlighet med god praxis . Chansvisa obalanser i utgångsläget och protokollföljsamhet kommer att undersökas inom ramen för känslighetsanalyser.

Studien kommer att fastställa om användningen av en algoritm för prokalcitonin minskar antibiotikaanvändningen vid akut pankreatit. För närvarande finns det klinisk osäkerhet om riktlinjer för att minska antibiotikaanvändningen i denna patientgrupp, eftersom detta bygger på indirekta bevis. Därför har en överlägsenhetsdesign valts, med en nollhypotes att antibiotikaanvändningen är oförändrad vid användning av algoritmen.

Mortalitet av alla orsaker inom 90 dagar, återinläggning inom 6 veckor, negativa händelser (AE) och allvarliga negativa händelser (SAE) kommer att rapporteras och jämföras mellan de två grupperna. Längden på sjukhusvistelsen kommer att rapporteras och jämföras med hjälp av en lämplig metod (enligt dess fördelning). Andra sekundära utfall kommer att rapporteras med hjälp av lämplig sammanfattande statistik.

Data rensning och analys kommer att tillhandahållas av studiens statistiker. Analysen kommer att följa intention-to-treat-principerna, med patienter som analyseras enligt randomisering och oberoende av faktisk användning eller efterlevnad av algoritmen. Alla ansträngningar kommer att göras för att behålla och inkludera alla patienter som ingår i studien. Data kommer att analyseras med hjälp av den senaste versionen av STATA (StataCorp).

Den ekonomiska analysen kommer att utföras ur ett NHS-perspektiv, enligt liknande principer och praxis som analysen av kliniska resultat. Kostnadsanalysen kommer att begränsas till sjukhusverksamhet eftersom det är denna som främst kommer att bestämma patientkostnaderna under 90-dagarsperioden. En ekonomisk analys inom prövningen kommer att använda bootstrappad, justerad, bivariat regressionsmodellering av kostnader och kvalitetsjusterade levnadsår (QALY), justerad för utgångsvärden och stratifierande variabler . Analyserna kommer att presenteras som en inkrementell kostnadseffektivitetsplan, som en acceptabilitetskurva för kostnadseffektivitet och som en monetär nettovinst. En analys av det förväntade värdet av perfekt information (EVPI) kommer också att tillhandahållas. Med tanke på tidsramen på 6 veckor kommer diskontering av framtida kostnader och fördelar inte att tillämpas.

Data Monitoring Committee

En oberoende dataövervakningskommitté (DMC) kommer att arbeta i enlighet med en DAMOCLES-stadga som man enats om innan prövningen inleds . Kommittén förväntas bestå av en oberoende ordförande, en statistiker och en patientföreträdare. DMC kommer att överväga protokollets följsamhet, avbrytande av försöket och säkerhetsövervakning och kommer att utfärda rekommendationer för fortsatt försök.

D DMC kommer att sammanträda innan försöket inleds och med sex månaders mellanrum. Rekommendationer om fortsättning, ändring eller avslutande av studien kommer att lämnas i en konfidentiell rapport till försökets styrkommitté.

Styrkommitté för försöket

Styrkommittén för försöket kommer att bestå av en oberoende ordförande och en oberoende medlem tillsammans med huvudprövaren, försökskoordinatorn och statistikern. Styrkommittén kommer att sammanträda var sjätte månad.

Styrningsarrangemang

Sponsorn kommer att införa övervaknings- och tillsynsarrangemang som är lämpliga för prövningens behov.

Rapportering av biverkningar

En biverkningshändelse definieras som “varje oönskad medicinsk händelse som kan uppträda under prövningens gång, och som inte nödvändigtvis har ett kausalt samband med det ingrepp som undersöks” . En oönskad händelse kan därför vara varje ogynnsamt och oavsiktligt tecken, symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippade med prövningen.

Alla biverkningar kommer att bedömas med avseende på:

1. allvarlighet

2. kausalitet

3. förväntbarhet

Forskningsstipendiaten kommer att meddela huvudprövaren om biverkningen. Huvudforskaren kommer att avgöra om det är en oönskad händelse eller en allvarlig oönskad händelse. Alla biverkningar kommer att registreras i enlighet med EU-direktiv 2001/20/EG och registreras på blanketten för fallrapportering. En årlig säkerhetsrapport kommer att lämnas in till dataövervakningskommittén. SAE kommer att rapporteras per e-post till Trust kvartalsvis.

Regler för avbrytande

Provet kan avbrytas tillfälligt eller permanent (efter diskussion med DMC och sponsorn) när som helst om följande inträffar :

1. Om det finns bevis för att försöket har genomförts på ett felaktigt sätt som noterats av DMC eller av MFT:s forsknings- och innovationsavdelning

2. Om det finns bevis för att försöket är meningslöst eller om det finns bevis för att säkerheten inte är tillfredsställande.inferiority endpoint is not met

3. om externa vetenskapliga bevis framkommer som gör resultaten av denna prövning föråldrade eller irrelevanta

Studietidtabell

Studien inleddes den 26 juli 2018 och det är tänkt att rekrytera i två år med förbehåll för en tillfredsställande bedömning av framsteg av DMC och TSC.