Det amerikanska revolutionskrigets inledande skott i slaget vid Lexington och Concord – där Massachusetts milis, känd som minutemen, ställdes inför sin första strid – inledde en ny ordning i Massachusetts och dess systerprovinser. Kampen hade egentligen börjat flera år tidigare, när en ny anda hade vuxit fram ur åratal av fysisk kamp och radikala idéer som innefattade begrepp som jämlikhet, frihet och enighet. Händelserna i Boston – kampen mot assistansbreven, Bostonmassakern, Boston Tea Party och den resulterande stängningen av Bostons hamn, slaget vid Bunker Hill och den senare evakueringen av de brittiska trupperna från Boston – liksom i Lexington och Concord, inspirerade till sånger och verser som kom att typifiera andan i den revolutionära eran. Jordbruksoron 1786-87 resulterade i det enda militära hotet mot det nya samväldet; guvernör James Bowdoin tvingades kalla in en särskild delstatsarmé på 4 400 man för att slå ner Shays’ uppror. Den oro och rädsla som detta väpnade uppror gav upphov till bidrog troligen till att öka stödet för ratificeringen av den nya amerikanska konstitutionen; ett år senare, 1788, blev Massachusetts den sjätte delstaten som ratificerade konstitutionen.

Massachusetts låg i framkant av den industriella revolutionen, och de förändringar som följde garanterade att delstaten vid mitten av 1800-talet skulle vara mycket annorlunda än sina koloniala föregångare. En nedgång i jordbruksmark främjade både en migration bort från Massachusetts och utvecklingen av storskaliga tillverkningsföretag som producerade textilier, skor och maskiner. Den lantliga formen av delstaten gick förlorad i och med uppkomsten av ett antal stadsområden som förbands med motorvägar, kanaler och, senare, järnvägar. Den etniska och religiösa homogeniteten bröts sönder genom invandrare, särskilt irländarna, vilket förstärkte dessa förändringar. Kraven på egendom togs bort för att få rösta, den kongregationella kyrkan avskaffades, svarta regementen från Massachusetts stred i det amerikanska inbördeskriget och irländska politiker började väljas till offentliga ämbeten. Befolkningen i Massachusetts fortsatte att öka, även om det skedde i en långsammare takt än i resten av landet, tills den 1860 hade blivit den näst mest tätbefolkade staten.