Abstract

Nivåerna av flera hormoner fluktuerar i enlighet med ljus- och mörkercykeln och påverkas också av sömn, matning och allmänt beteende. Regleringen och metabolismen av flera hormoner påverkas av interaktioner mellan effekterna av sömn och det inneboende cirkadiska systemet; nivåerna av tillväxthormon, melatonin, kortisol, leptin och ghrelin är starkt korrelerade med sömn och cirkadisk rytmicitet. Det finns också endogena cirkadiska mekanismer som reglerar glukosmetabolismen och liknande rytmer för lipidmetabolismen, som regleras genom olika klockgener. Sömnstörningar, som har en negativ inverkan på hormonella rytmer och ämnesomsättning, är också förknippade med fetma, insulinokänslighet, diabetes, hormonell obalans och aptitdysreglering. Cirkadian störning, som vanligtvis framkallas av skiftarbete, kan påverka hälsan negativt på grund av försämrad glukos- och lipidhomeostas, omvända melatonin- och kortisolrytmer och förlust av klockgenernas rytmicitet.

1. Introduktion

Människor sover ungefär en tredjedel av sin livstid, men de endogena mekanismer som ligger till grund för sömnen och dess roll i homeostasen är fortfarande inte helt klarlagda. Den cirkadiska klockan är en autonom mekanism som förbereder en organism för att interagera med externa stimuli på cell-, organ- och organismnivå, enligt en återkopplingsslinga mellan transkription och översättning . Det cirkadiska systemet kännetecknas av en endogen rytmicitet (dvs. oberoende oscillation) och en förmåga att förskjuta tidpunkten i enlighet med externa faktorer. Den suprachiasmatiska kärnan (SCN), som ligger i den främre hypothalamus ovanför det optiska chiasmet, utgör den viktigaste platsen för reglering av den cirkadiska rytmen. Neuronala avfyrningar i SCN sprider cirkadiska rytmer och är också inblandade i samordningen av det perifera klocksystemet. Förutom det cirkadiska tidssystemet är sömnstadium, vakenhetsnivå, snabb ögonrörelse (REM) och långsam vågsömn andra viktiga faktorer för cirkadiska rytmer. Process S- och Process C-modellerna är försök att beskriva den mekanism som ligger till grund för sömnregleringen . I Process S-modellen ökar den homeostatiska viljan att sova under uppvaknandet och minskar under sömnen. Process C-modellen hänvisar till en benägenhet för cirkadisk modulering under sömnen. Samspelet mellan de processer som beskrivs i modellen med två processer bestämmer sömnkvaliteten och sömnens varaktighet samt vakenhets- och prestationsnivåerna. Nivåerna av flera hormoner fluktuerar enligt ljus- och mörkercykeln och påverkas också av sömn, matning och allmänt beteende. Regleringen av dessa hormoner påverkas av interaktioner mellan effekterna av sömn och det inneboende cirkadiska systemet så att negativa hälsoeffekter på grund av hormonella eller metaboliska obalanser kan uppstå när sömncykeln och det inneboende tidssystemet är osynkroniserade. I denna översikt diskuterar vi sambandet mellan sömn, ämnesomsättning och nivåerna av olika hormoner, särskilt när det gäller effekterna av sömnstörningar och cirkadiska störningar på hormonella och metaboliska funktioner.

2. Sömn och hormoner

Flera hormoner är involverade i sömn och cirkadisk rytmicitet.

Växthormonnivåerna ökar under sömn och når sin högsta nivå omedelbart efter sömnstart . I en tidigare studie ökade tillväxthormonnivåerna, som mättes var 30:e sekund under sömnen, signifikant under långsam vågsömn (SWS) jämfört med steg 1 och 2 och REM-sömn . Tillväxthormon utsöndras intermittent under sömnen, vilket kan ha samband med den cykliska karaktären hos SWS . Patienter med posttraumatiskt stressyndrom som kännetecknas av frekvent störd sömn uppvisade lägre plasmanivåer av tillväxthormon under natten jämfört med friska försökspersoner . Ersättningsterapi med tillväxthormon för pediatriska patienter med brist på tillväxthormon förbättrade EEG:s långsamma oscillation.

Melatonin uppvisar en robust cirkadisk rytmicitet. Studier med hjälp av protokoll för konstant rutin och påtvingad desynkronisering visar att melatoninnivåerna är höga under den biologiska natten jämfört med dagen . Melatoninutsöndringsvägen sträcker sig från SCN till den paraventrikulära kärnan (PVN) och vidare till den övre thorakala ryggmärgen, det övre cervikala gangliet och tallkottkörteln . Melatonin spelar en viktig roll i regleringen av människans sömn. Administrering av melatonin med långvarig frisättning eller transdermal formulering minskar sömnlatensiteten, ökar den totala sömntiden och förbättrar sömnunderhållet . Melatoninadministration ökar frekvensen av sömnspindlar på EEG . Betablockerare har melatoninundertryckande egenskaper; hos patienter som tog atenolol i samband med melatonin förbättrades den totala vakentiden och sömnen . I en studie med försökspersoner med ryggmärgsskada och nedsatt melatoninproduktion förbättrades sömneffektiviteten jämfört med en kontrollgrupp med normala melatoninnivåer . I en annan studie ökade den genomsnittliga sömneffektiviteten hos friska försökspersoner som fick exogent melatonin med 88 % under den cirkadiska natten, då det fanns endogent melatonin. Melatonin påverkade inte sömnstart eller kroppstemperaturen. Melatonins effekt var bestående under hela studien och påverkade inte signifikant andelen SWS-sömn eller REM-sömn . Melatonin ger också en kronobiotisk effekt och kan underlätta upprätthållandet av en optimal sömn-väckningscykel . Blinda försökspersoner med fri löpande cirkadisk rytmstörning fick en 24-timmarsrytm efter melatoninadministrering.

Med hjälp av ett konstant rutinprotokoll nådde koncentrationerna av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) sitt maximum och minimum mitt i den biologiska natten respektive den biologiska eftermiddagen . De totala koncentrationerna av trijodtyronin (T3) och tyroxin (T4) var inte förknippade med cirkadisk rytmicitet . En negativ korrelation mellan TSH-nivåer och SWS har rapporterats .

Cortisol uppvisar cirkadisk rytmicitet; dess nivå stiger snabbt i mitten av den biologiska natten och når sin högsta nivå under den biologiska morgonen . Kortisol frisätts på ett pulserande sätt under hela dygnet med en cirkoral ultradian rytm. Den pulserande utsöndringen av gonadotropinfrisättande hormon förhindrar receptorns desensibilisering . SCN befinner sig i centrum av detta rytmregleringsspektrum. Den hormonella väg som ligger till grund för denna reglering projicerar från SCN till sub-PVN och dorsomediala kärnan i hypotalamus (DMH) och projicerar sedan till den mediala parvocellulära delen av PVN, som stimulerar kortikotropinfrisättande hormon (CRH) . Den neuronala banan som är involverad i kortisolregleringen projicerar från SCN till PVN och sedan till binjurebarken genom ryggmärgen . Kortisolnivåerna minskar under SWS; ett tidsmässigt samband mellan SWS och minskade kortisolnivåer har också rapporterats. Intravenös infusion av kortisol ökade SWS och minskade REM-sömnen. När det gäller den mekanism som ligger till grund för denna effekt rapporterade Steiger att kortisolinfusionen undertrycker CRH och därmed minskar SWS i enlighet med en negativ återkopplingsmekanism .

Ghrelin och leptin främjar respektive undertrycker födointag . Ghrelinnivåerna ökar före vanliga måltider och minskar därefter . Flera studier har utvärderat förhållandet mellan sömn och hormonnivåer . Ökade tillväxthormonnivåer och andel SWS samt minskad REM-sömn observerades efter intravenös injektion av ghrelin . I en gnagarstudie ökade SWS och minskade REM-sömnen efter leptininfusion . Äldre hanar som fick ghrelin kännetecknades senare av en ökad andel sömn i stadium 2 och SWS-sömn och minskad sömn i stadium 1 och REM-sömn . Ökade ghrelinnivåer under tidig sömn och en avtrubbad ghrelinrespons under sömnbrist rapporterades också . I en annan studie rapporterades dock inget signifikant samband mellan ghrelinnivåer och sömnstadium . När det gäller leptin ökade nivåerna i en studie under den biologiska natten och nådde sin högsta nivå under den biologiska morgonen . Men Scheer et al. rapporterade inga fluktuationer i leptinnivåerna enligt cirkadiska rytmer.

3. Cirkadisk reglering av kolhydrater

Dagliga svängningar i glukosmetabolismen har konsekvent rapporterats. Glukosanvändningen ökar i takt med fysisk aktivitet och är större under vakenhet än under sömn. Bevis tyder på att andra faktorer också kan vara förknippade med oscillationer i glukosmetabolismen, inklusive cirkadiska regleringsmekanismer. Råttor med suprachiasmatisk nukleus-lesion uppvisade inte 24 timmars rytmiska variationer i basala glukoskoncentrationer . I en nyligen genomförd systemisk genomgång har axeln SCN-PVN-autonomt nervsystem spelat en kritisk roll för dygnsrytmen i leverens glukosproduktion . Glukoshomeostas inbegriper samordning av exogena (matsmältning och absorption) och endogena (glukoneogenes och användning) mekanismer. Det är känt att hepatocyternas cirkadiska klocka reglerar glukoshomeostasen. I flera studier har man undersökt de gener som är förknippade med de cellulära cirkadiska rytmerna som är involverade i glukosmetabolismen. ClockΔ19-muterade möss kännetecknas av minskad oscillation i hepatiska glykogennivåer och uttryck och aktivitet av glykogensyntas . I BMAL1 knockout-möss saknas rytmiskt uttryck av hepatiska glukosreglerande gener, t.ex. PEPCK, och en överdriven glukosclearance observeras . Kryptokrom CRY1 och kryptokrom CRY2 uttrycks rytmiskt i levern, vilket modulerar hepatisk glukoneogenes. Förhöjt CRY1-uttryck under övergången mellan natt och dag minskade det fastande glukoneogena genuttrycket i proportion till ökade intracellulära cAMP-koncentrationer . Ett samband mellan melatonin och glukosmetabolism har också rapporterats. Melatoninreceptor knockout-möss fortsätter att uttrycka cirkadiskt PER1 och uppvisar ökad insulinutsöndring från öarna och förändrade cirkadiska rytmer för insulintranskriptet . En annan in vivo- och in vitro-studie visade att melatonininkubation ökade glukagonuttrycket och -utsöndringen; långvarig oral administrering av melatonin ledde till glukagonförhöjning i plasma hos råttor .

4. Cirkadisk reglering av lipid

Lipidmetabolismen har också dagliga rytmer. Hos råttor ökar och minskar kolesterol- och lipidabsorptionen under perioder med hög (dvs. mörk fas) respektive låg aktivitet; en sådan dygnsvariation i lipidabsorptionen observeras inte hos ClockΔ19-muterade möss . Flera olika gener som är involverade i lipidmetabolismen i tarmen, som kodar för apolipoprotein B (Apob), intestinal fettsyrabindande protein (Fabp) och intestinal mikrosomal triglyceridtransportprotein (Mtp), uppvisar cirkadiska rytmer . Hämning av klockan och PER2 ökade den alkoholinducerade tarmhyperpermeabiliteten, vilket tyder på en roll för cirkadiska gener i regleringen av tarmens permeabilitet . Mutationer i den cirkadiska klockan hos möss uppvisar låga och icke rytmiska plasmanivåer av fria fettsyror och glycerol, minskad lipolys och ökad känslighet för fasta. Störningar i den cirkadiska klockan främjar ackumulering av triglycerider i vit fettvävnad och adipocythypertrofi . Klockmuterade möss uppvisar hyperlipidemi, hepatisk steatos, hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi . Den dagliga oscillationen av plasmatriglycerid var störd hos BMAL1-muterade möss . BMAL1 spelar också en viktig roll i adipocytdifferentiering och lipogenes i gnagarstudier . BMAL1-muterade möss uppvisade ett förhöjt värde för respiratorisk kvot, vilket tyder på att BMAL1 var involverad i utnyttjandet av fett som energikälla . Nocturnin (ett klockreglerat deadenylas) knockoutmöss har minskad chylomikrontransitering till plasma efter intag av kostfetter .

5. Sömnstörningars inverkan på hormoner och ämnesomsättning

Ökat födointag och minskad fysisk aktivitet är båda viktiga faktorer i utvecklingen av fetma; epidemiologiska studier visar att fetmaprevalensen i världen fortsätter att öka. Sömnens längd kan också vara förknippad med utvecklingen av fetma . Sömnbrist hos människor kan öka risken för fetma . Enligt en undersökning från National Sleep Foundation var den genomsnittliga sömnlängden för amerikanska vuxna 6 timmar och 40 minuter 2008 jämfört med 8 timmar och 30 minuter 1960 . Tvärsnittsstudier visar ett positivt samband mellan sömnbrist och risk för fetma . Flera prospektiva studier ger starka bevis för ett orsakssamband mellan sömnbrist och fetma. I en brittisk studie kunde förkortad sömn hos småbarn (<10,5 h/dag) öka risken för fetma vid 7 års ålder . Sugimori et al. utvärderade sömn och body mass index (BMI) hos barnpatienter vid 3 och 6 års ålder; <9 timmars sömn var förknippad med ökad risk för fetma hos pojkar . I en 5-årig uppföljningsstudie var sömnbrist förknippad med ett högre BMI 5 år senare hos dåvarande tonåringar . Kort sömntid i barndomen var förknippad med övervikt 3 år senare . I en longitudinell studie undersöktes förhållandet mellan sömntid och långsiktiga förändringar i visceral adipositet. Visceral fettvävnad (VAT) bedömdes med hjälp av datortomografi under 6 års uppföljning. Baslinje kort (<6 h/dag) och lång (>9 h/dag) sovare fick betydligt mer VAT; dessutom skyddade byte från att vara en kort till genomsnittlig sovare mot VAT-tillväxt . Dessa studier visar att det finns ett samband mellan sömnbrist och risk för fetma. I en annan studie korrelerades sömnlängd och kostkvalitet hos ungdomar; personer som sov för lite uppvisade lägre poäng för kostkvalitetsindex jämfört med dem som sov optimalt länge (≥9 h) .

Sömnbrist är en riskfaktor för diabetes mellitus. En epidemiologisk studie med ett vuxenprov visade ett samband mellan kort sömntid och risk för diabetes mellitus . I en systematisk översiktsartikel var kort sömntid en riskfaktor för diabetes . En laboratoriestudie visade att sömnbrist har en effekt på metabolisk och endokrin funktion . Friska unga män begränsades till 4 timmars sänggående per natt under sex nätter (sömnbristtillstånd) följt av en återhämtningsperiod på 12 timmars sänggående under sju nätter (sömnåterhämtningstillstånd). Glukostolerans och thyrotropinkoncentrationer sänktes signifikant under sömnbrist. Dessutom ökade kortisolkoncentrationen på kvällen och aktiviteten i det sympatiska nervsystemet under sömnbrist, under vilken leptinnivåerna också var som lägst. HOMA-svaret (homeostatic model assessment; insulin glukos /22,5) var signifikant högre i skuldförhållandet jämfört med återhämtningstillståndet . Ökade HOMA-nivåer tyder på minskad glukostolerans och/eller insulinkänslighet. I en studie där man jämförde effekterna av 4,5 och 8,5 timmars sömn hos friska vuxna sänktes fosforylerat Akt och totalt Akt-svar, som utgör ett kritiskt steg i insulinsignalvägen, under sömnbrist . Studien antyder också att sömnbegränsning resulterade i insulinresistens på cellsignalnivå. Förhållandet mellan sömnlängd och metaboliskt syndrom undersöktes i en japansk studie. Patienter med typ 2-diabetes delades in i fem grupper beroende på sömnlängd. Kortare och längre sovande uppvisade betydligt allvarligare metaboliskt syndrom och andra kardiovaskulära riskfaktorer (U-formad kurva) . För att undersöka effekten av sömnbegränsning på pediatriska patienter användes en inom-subjekt, balanserad, crossover-design, där försökspersonerna ökade eller minskade tiden i sängen med 1,5 timmar per natt. I gruppen med ökad sömntid sänktes matintag, fastande leptinnivåer och kroppsvikt. I en sömnstudie med actigrafi sov försökspersonerna 1,4 timmar per natt i tre veckor, varefter insulinkänsligheten först minskade och sedan återhämtade sig till utgångsläget. Leptinkoncentrationen minskade och kroppsvikten var oförändrad . Akut sömnbegränsning, t.ex. 4 timmar under tre på varandra följande nätter, minskade insulinkänsligheten hos friska normalviktiga tonårsmän . När vuxna försökspersoner begränsades till två tredjedelar av sin vanliga sömntid ökade deras kaloriintag i avsaknad av förändringar i energiförbrukning eller leptin- och ghrelinkoncentrationer ; 5 dagar med 4 timmars sömn var förknippade med ökad glukos, insulin, kortisol och leptin, minskade triglycerider och ingen förändring av testosteronnivåerna . I en annan studie hade sömnbegränsning till 4 timmar per natt under 4 dagar ingen effekt på glukos-, insulin- eller leptinprofiler, utan några tecken på ökad insulinresistens .

I en randomiserad klinisk crossover-studie utförd av Spiegel m.fl. mättes leptin- och ghrelin-nivåerna i plasma och subjektiva hunger- och aptitbedömningar under sömnbrist och återhämtning erhölls . Försökspersonerna uppvisade en 18-procentig minskning av leptin (ett anorexigena hormon), en 24-procentig ökning av ghrelin (ett orexigena hormon), en 24-procentig ökning av hunger och en 23-procentig ökning av aptit när sömnen begränsades till 4 timmar. Aptiten för mat med högt kolhydratinnehåll ökade med 32 procent under sömnbrist; dessa data tyder på att människor konsumerar fler kalorier när de är sömnlösa på grund av ökad hunger och minskad mättnadskänsla. I en annan studie undersöktes effekterna av sömnbrist på energiintaget. I en randomiserad crossover-design sov friska frivilliga personer 5,5 eller 8,5 timmar per natt under 14 dagar . De sömnbegränsade försökspersonerna uppvisade ett liknande intag under vanliga måltider men ett ökat kaloriintag från mellanmål jämfört med gruppen med 8,5 timmars sömn. Den genomsnittliga ökningen av kalorier från mellanmål var cirka 220 kcal/dag, vilket tyder på att ihållande sömnrestriktion kan ändra mängden, sammansättningen och fördelningen av människans födointag. Begränsning till 6,5 timmars sänggående hos ungdomar var förknippad med ökad konsumtion av livsmedel med högt kaloriinnehåll och glykemiskt index . De neuronala mekanismer som ligger till grund för effekterna av sömnbegränsning på födointaget undersöktes nyligen i ett paradigm med funktionell magnetisk resonanstomografi. Efter fem nätter med 4 timmars sänggående fick friska försökspersoner hälsosam eller ohälsosam mat under fasta. Svaret på ohälsosamma livsmedelsstimuli var större i hjärnans belöningsregioner och matkänsliga regioner under sömnbrist . I en annan bildstudie uppvisade sömnlösa försökspersoner minskad aktivitet i aptitkänsliga regioner i den frontala och insulära hjärnbarken och ökad aktivitet i amygdala under en värderingsuppgift för matens önskvärdhet .

Även en enda natts total sömnbrist kan påverka energiförbrukningen och ämnesomsättningen; hos försökspersoner med 24 timmars vakenhet minskade energiförbrukningen i vila och postprandiellt; morgonplasma ghrelin, nattliga och dagtidscirkulerande thyrotropin-, kortisol- och noradrenalinkoncentrationer var förhöjda. Plasmaglukoskoncentrationerna på morgonen efter matchen var också lägre jämfört med kontroller som sov 8 timmar. I en annan studie ökade en natts total sömnbrist leptinnivåerna men var inte förknippad med förändringar av adiponectin- eller kortisolnivåerna eller av blodtryck, hjärtfrekvens eller hunger .

En försämrad sömnkvalitet kan ha en negativ inverkan på glukosmetabolismen även om den totala sömntiden är oförändrad. Tasali et al. undertryckte SWS hos friska försökspersoner med akustiska stimuli av varierande frekvens och intensitet så att djup NREM-sömn ersattes med ytlig NREM-sömn, utan att försökspersonen väcktes . När den djupa NREM-sömnen undertrycktes under tre på varandra följande nätter minskade insulinkänsligheten utan att det skedde en adekvat kompenserande ökning av insulin. Därför minskade glukostoleransen och diabetesrisken ökade i motsvarande grad. Storleken på minskningen av insulinkänsligheten var starkt korrelerad med storleken på minskningen av SWS. Dessa uppgifter tyder på att SWS spelar en roll för att upprätthålla glukoshomeostasen. Plasmaglukos- och seruminsulinsvar på morgonen ökade signifikant efter selektiv SWS-suppression i en liknande utformad studie .

Akut eller kronisk sömnbrist kan framkalla aptitdysreglering och öka risken för viktökning, vilket leder till insulinresistens, glukosintolerans och en samtidig ökad risk för diabetes mellitus. Hos patienter med sömnstörningar kan sömnstörningar leda till ett kumulativt sömnunderskott, vilket leder till ökad sympatisk nervaktivitet och förhöjt kortisol på kvällen. I detta scenario kan insulinresistens, viktökning och diabetes orsakas .

6. Effekter av cirkadiska störningar på hormoner och ämnesomsättning

Melatoninnivåerna hos skiftarbetare under nattarbete och dagtidssömn var signifikant lägre jämfört med dem hos dagtidsarbetande, och serumkortisol på morgonen efter arbete och efter sömn var också 24 % och 43 % lägre . Kroniska minskningar av melatonin och försämrad kortisolutsöndring hos skiftarbetare på natten kan utöva en cancerframkallande effekt. Prolaktinnivåerna förändrades dock inte under roterande skiftarbete .

Nattens skiftarbetare kännetecknas av betydligt större postprandiala glukos-, insulin- och triacylglycerolresponser . Flera studier visar att skiftarbete är förknippat med en ökad förekomst av metabolt syndrom, fetma och diabetes . Nattarbetare uppvisar en större andel kroppsfettmassa, lägre insulinkänslighet, ökade triglycerider och avtrubbad ghrelinundertryckning och xeninfrisättning efter måltid . Xenin, en peptid som främst utsöndras i den övre delen av tarmen, är känd för att ge en mättande effekt. Skiftarbete är förknippat med ökad övervikt och fetma . I en sömnlaboratoriestudie var cirkadisk feljustering förknippad med människans ämnesomsättning. Scheer et al. använde ett 11-dagars protokoll med påtvingad desynkronisering för att framkalla cirkadisk felställning, alla försökspersoner fick fyra isokaloriska dieter varje 28-timmarsdag, varefter leptinnivåerna minskade, glukos- och insulinnivåerna ökade, kortisolrytmen vändes om, sömneffektiviteten minskade och det genomsnittliga arteriella trycket ökade . Studien visade på de negativa kardiometabola effekterna av cirkadisk felanpassning, som observerades akut under jetlag och kroniskt under skiftarbete. Sömnbrist med cirkadisk störning betraktas som en modifierbar riskfaktor för metabola sjukdomar. Försökspersoner som begränsades till <5,6 h sömn/dag kännetecknades av minskad metabolisk hastighet i vila och ökade plasmaglukoskoncentrationer efter en måltid . I en annan laboratoriestudie framkallades sömnbrist, med och utan cirkadisk felanpassning; under cirkadisk felanpassning ökade insulinkänsligheten två gånger jämfört med gruppen utan felanpassning, och inflammationen ökade också . På samma sätt inducerades cirkadisk feljustering med hjälp av två olika ljusstyrda cirkadiska cykler (21 och 27 timmar), vilket förändrade sömnarkitekturen, dysreglerade HPA-axeln och minskade insulinkänsligheten . En nyligen genomförd metaanalys av förhållandet mellan skiftarbete och diabetes visade en övergripande effektstorlek på 1,09 .

Långvarigt nattskiftarbete är också förknippat med minskat totalt kortisol . I en studie av växelskiftarbetare (1 veckas nattskift följt av 1 veckas dagskift) observerades ingen minskning av reaktionstiderna eller den allmänna hälsan, men kortisolrytmen normaliserades inte helt ens efter 4 veckors semester . I en japansk studie användes en 3-årig uppföljningsdesign för att undersöka de långsiktiga effekterna av skiftarbete på det metabola syndromet. Oddskvoterna för metabolt syndrom för två- och treskiftsarbete var 1,88 respektive 0,87, vilket innebär att tvåskiftsarbete verkar vara en riskfaktor för metabolt syndrom . Vid en annan fyraårsuppföljning ökade den relativa risken för metabolt syndrom hos nattskiftare fem gånger jämfört med dagskiftare . I en studie av Guo et al. förknippades skiftarbete hos pensionärer med försämrad sömnkvalitet, diabetes och högt blodtryck. Skiftarbete kan vara förknippat med långvariga negativa hälsoeffekter, även efter att det har upphört .

I olika djurmodeller orsakar cirkadiska störningar metaboliska problem. Den experimentella modellen “nattarbete” tillämpades på råttor som utsattes för 8 timmars påtvingad aktivitet under vilo- och aktiva faser, vilket störde klockans och de metaboliska genernas rytmer. Den dagliga toppen av PER1-, BMAL1- och klockrytmen inverterades medan PER2-rytmen förlorades i levern; NAMPT- och PPARα-gener, som är involverade i ämnesomsättningen, förlorade sin rytm och synkronisering med klockgenerna, vilket skulle kunna leda till metabolt syndrom och fetma . Cirkadiska störningar som framkallas av dämpat ljus på natten (dLAN) ökade kroppsmassan, minskade glukostoleransen och störde tidpunkten för födointag hos möss . När de utsattes för dLAN på natten minskade amplituden av PER1- och PER2-rytmerna i hypotalamus . I en annan studie förbättrades den metaboliska störning som orsakades av dLAN när dLAN avlägsnades .

Effekterna av kronisk jetlag utvärderades i studier på möss. När möss utsattes för kronisk jetlag dämpades uttrycket av olika klockgener som Per2 och BMAL1 i levern, uttrycket av tumörsuppressorgenen p53 dämpades och uttrycket av cellcykelprogressionsgenen c-Myc inducerades . En annan studie visade att kronisk jetlag hos möss leder till fasförskjutning av klockgener (Per1, BMAL1 och Per2) och aktiverat uttryck av p53 och c-Myc i levern .

Fodermönster har rapporterats vara en potent tidsgivare för perifera cirkadiska klockor. Matrestriktion hos möss återställer fasen för rytmiskt genuttryck i lever, njure och hjärta och resulterade i cirkadisk dyssynkroni mellan centrala och perifera klockor . Möss som utfodras i ljusfasen gick upp betydligt mer i vikt än möss som utfodras endast under den 12 timmar långa mörka fasen och uppvisade högre fettprocent i kroppssammansättningen . I en annan studie var möss som utfodrades med ljusfas förknippade med större konsumtion av måltider och kalorier, vävnadsspecifika förändringar i faserna och amplituderna för cirkadisk klocka och metaboliska gener (största fasskillnaderna observerades i levern och minskning av amplituderna i epididymalt fett, gastrocnemiusmuskel och hjärta) och större viktökning . Människor med nattligt liv (konsumerar majoriteten av sina kalorier strax före nattsömnen) uppvisade ett försvagat samband mellan glukosförhöjning och insulinutsöndring, vilket sannolikt är en riskfaktor för fetma och diabetes . När möss begränsades till att utfodras i den mörka fasen skyddades de mot fetma, hyperinsulinemi, hepatisk steatos och inflammation under förhållanden med hög fetthalt . Tsai et al. rapporterade att möss som utfodrades med fettrik kost under den mörka fasen uppvisade normal viktökning och energibalans, ökad fettsyraoxidation i hela kroppen, inducerade fettsyreresponsiva gener och förbättrade myokardins kontraktila funktion . Dessa data stöder hypotesen att intag av fett i kosten endast under den mer aktiva/vakna perioden möjliggör en adekvat metabolisk anpassning.

7. Slutsats

Det finns belägg för att olika hormoner och metaboliska processer påverkas av sömnkvaliteten och cirkadiska rytmer; sådana interaktioner medieras av ett flertal klockgener. Hormoner som tillväxthormon, melatonin, kortisol, leptin och ghrelin är nära förknippade med sömn och cirkadiska rytmer, och endogena cirkadiska regleringsmekanismer spelar en viktig roll för glukos- och lipidhomeostasen. Sömnstörningar och i synnerhet sömnbrist är förknippade med en ökad risk för fetma, diabetes och insulinokänslighet samt dysreglering av leptin och ghrelin, vilket har en negativ inverkan på människors hälsa. Cirkadiska störningar, som vanligtvis orsakas av skiftarbete, kan påverka hälsan negativt på grund av försämrad glukos- och lipidhomeostas, omvänd melatonin- och kortisolrytm, dysreglering av leptin och ghrelin, allvarligare metabola syndromet och förlust av klockgenernas rytm. Framtida forskning bör belysa förhållandet mellan sömnstörningar och olika fysiska utfall och identifiera det optimala terapeutiska tillvägagångssättet för att lösa störningar i sömnen och den cirkadiska rytmen genom att återskapa klockgener.

Interessentkonflikter

Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av denna artikel.