Avbrott av långvarig nukleosid/nukleotid-antiviral behandling för hepatit B kan ge vissa personer möjlighet att bli botade, enligt ett par presentationer som hölls förra veckan vid den digitala internationella leverkongressen 2020. Detta kan bero på att de uppblossningar av virusreplikation och inflammation som kan inträffa när läkemedlen upphör inducerar en varaktig immunkontroll av viruset.

Nukleosid/nukleotidanaloger som tenofovir disoproxilfumarat (TDF; Viread), tenofovir alafenamid (TAF; Vemlidy) och entecavir (Baraclude) kan hålla replikationen av hepatit B-virus (HBV) undertryckt under behandlingen, men de leder sällan till ett helande. Det är mycket få personer som förlorar hepatit B-antigenet (HBsAg) eller serokonvertering av hepatit B-antikroppar med hjälp av enbart antivirala läkemedel, och riktlinjerna rekommenderar behandling på obestämd tid.

Professor Florian van Bömmel från universitetssjukhuset i Leipzig i Tyskland och hans kollegor har utvärderat effekten av att avbryta behandlingen med nukleosider/nukleotider i Stop-NUC-försöket.

Studien omfattade 158 personer medhepatit B ‘e’ antigen (HBeAg)-negativ kronisk HBV-infektion som hade viralloadsuppression under 1000 IU/ml i minst fyra år samtidigt som de tog TDF,entecavir, lamivudin (Epivir) eller telbivudin (Sebivo). Drygt 60 % var män, cirka 80 % var vita och medianåldern var 52 år.

Vid studiestart hade de normala ALT-leverenzymnivåer och ingen hade ännu utvecklats till avancerad fibros eller cirros.Personer med levercancer, hiv-, hepatit C- eller hepatit Dco-infektion och de som drack mycket uteslöts.

Deltagarna tilldelades slumpmässigt att antingen avbryta eller fortsätta den antivirala behandlingen. Uppföljningen fortsatte i 96 veckor

Under uppföljningen upplevde alla patienter som slutade med antiviral behandling en uppblossning av virusbelastningen, med HBV-DNA över 20 IU/ml. I vissa fall var dessa dock övergående och patienterna fortsatte att åter undertrycka viruset utan läkemedlen. Vid 96 veckor hade 18 % av deltagarna som slutade med antivirala läkemedel virusundertryckning.

Resurgence of viral replication was associated with rising ALT levels, anindicator of inflammation. ALT-uppblossningar observerades hos ungefär en tredjedel av de personer som slutade med antivirala läkemedel, men i de flesta fall normaliserades ALT även i avsaknad av behandling. Efter 96 veckor hade 77 % av de personer som slutade med antivirala läkemedel ALT-nivåer inom det normala intervallet. Forskarna fastställde att 41 % av dem som avbröt behandlingen befann sig i “sustained remission”, definierat som att de hade både HBV-DNA under 2 000 IU/ml och normalt ALT.

Ingen av dem som avbröt behandlingen drabbades av allvarliga biverkningar i samband med att nukleosiderna/nukleotiderna avbröts, rapporterade van Bömmel.

Åtta personer (10 %) som slutade med antivirala läkemedel – men ingen av dem som fortsatte behandlingen – upplevde HBsAg-förlust vid vecka 96. Detta hände oftare hos dem med låga HBsAg-nivåer (under 1000 IU/ml) vid baslinjen: 28 % av dessa individer upplevde HBsAg-förlust.

HBsag-förlust inträffade under hela uppföljningsperioden, där vissa personer hade en brant minskning strax efter att behandlingen avslutats och andra hade en långsam, jämn minskning, sade van Bömmel. Studieförfattarna nämnde i sitt abstract (dock inte i presentationen) att sex personer (8 %) uppnådde serokonversion,vilket anses vara en högre ribba att nå.

Eleven personer (14 %) återupptog behandlingen på grund av allvarlig eller ihållande leverenzymförhöjning, hög virusbelastning eller deras läkares beslut. Men två tredjedelar (68 %) hade ingen indikation för behandling enligt nuvarande EASL-rekommendationer.

“Denna första storskaliga randomiserade studie visar potentialen hos avbrytande av långtidsbehandling för att inducera varaktig kontroll och funktionell bot hos patienter med HBsAg kronisk hepatit B”, konstaterade forskarna.

I en annan studie av dr Samuel Hall från St Vincent’s Hospital i Melbourne och kollegor undersöktes också förändringar i HBsAg-nivåerna efter avbrytande av nukleosid/nukleotidbehandling i en mestadels asiatisk men i övrigt liknande population.

NA-STOP-studien omfattade personer med virusundertryckning i minst 18 månader. De flesta tog TDFeller entecavir. Denna studie kommer också att fortsätta i 96 veckor; Hall presenterade interimsresultat för 107 personer som följts till och med vecka 48.

Heretoo, alla som avbröt behandlingen upplevde viral reaktivering. Vidare fick 42 % se sitt ALT stiga till mer än dubbelt så mycket som den övre gränsen för normalvärdet och 21 % hadespikar till mer än 10 gånger den övre gränsen. Både virusåterfall och ALT-utbrott inträffade tidigare hos personer som slutade med TDF jämfört med dem som slutade medentecavir.

Fem personer (5 %) upplevde HBsAg-förlust. Återigen var det mer sannolikt att detta inträffade hos personer med lägre HBsAg-nivåer vid baslinjen.

Hall beskrev två mönster: “Bra skov” (som sågs hos fem patienter), som innebar tidiga branta men korta ökningar av HBV-DNA och ALT och kraftig minskning av HBsAg-nivåerna, och “dåliga skov” (som sågs hos 21 patienter), som innebar mindre men mer ihållande ökningar av virusbelastningen, ihållande eller återkommande ALT-förhöjningar och liten minskning av HBsAg-nivåerna.

Tolv personer (11 %) återupptog behandlingen på grund av förhöjda virusbelastningar och ALT-nivåer. Men en majoritet uppfyllde inte de traditionella startkriterierna efter 48 veckors behandling, där 41 % hade HBV-DNA under 2 000 IE/ml och 72 % hade nästan normalt ALT.

“De hittillsvarande uppgifterna stöder en plats för behandlingsavbrott hos utvalda patienter med långtidsbehandling”, konstaterade forskarna.

VanBömmel noterade att mer än två års uppföljning kommer att behövas för att bedöma effekterna av att avbryta antiviral behandling, eftersom vissa personer fick HBsAg först sent i Stop-NUC-studien. Med ytterligare uppföljning kan fler personer i NA-Stop-studien också uppnå HBsAg-förlust.

VanBömmel varnade för att ALT-flaskor inträffade även under det andra året efter att man slutat med antivirala läkemedel, så långsiktig övervakning är nödvändig.