Introduktion

Hjärttransplantation är en etablerad behandling för hjärtsvikt (HF) i slutskedet för både män och kvinnor med en 1-årsöverlevnad på 91 % och en medianöverlevnad på 12 till 13 år.1 Tilldelningen av donatororgan – en knapp resurs – bygger på rättvis och jämlik tillgång till de mest behövande. För närvarande utgör kvinnor <25 % av mottagarna av hjärttransplantationer.1,2 Kvinnor tenderar att få hjärtsjukdom i slutskedet i en högre ålder, bortom ålderskriterierna för transplantation, vilket kan vara orsaken till en del av könsobalansen hos transplantationsmottagarna.3 Det finns dock allt fler bevis för att kvinnor som är berättigade till avancerad HF-behandling har lägre sannolikhet att erbjudas rådgivning om intrakardiell defibrillator, kardiell resynkroniseringsterapi och stöd från ventrikulära assistansanordningar (VAD).4 Orsakerna till denna kvinnliga underrepresentation har tillskrivits urvals- och remissbias och potentiellt sämre resultat hos kvinnliga mottagare.3-5

Det har funnits motstridiga resultat om överlevnad efter transplantation hos kvinnor jämfört med män efter hjärttransplantation.6,7 De flesta studier visar konsekvent att könsmatchning av kvinnliga donatorer till manliga mottagare leder till ökad dödlighet, men data som är specifika för kvinnliga mottagares resultat är mindre tydliga8,9 . Analyser av enskilda institutioner har rapporterat minskad överlevnad hos kvinnliga hjärtmottagare jämfört med manliga mottagare i ojusterade Kaplan-Meier-skattningar (hazardkvot , 1,09; 95 % KI, 1,01-1,18; P = 0,02).10 Weiss et al,6 rapporterade i en analys av 18 000 patienter i ett register från United Network for Organ Sharing Registry att kvinnliga mottagare som transplanterats mellan 2002 och 2007, oavsett donatorns kön, hade en 3,5 % lägre överlevnad efter fem år jämfört med manliga mottagare (P = 0,003). International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) Registry rapporterade dock bättre resultat hos kvinnor, med en övergripande ojusterad villkorad medianöverlevnad på 14,4 år hos kvinnliga mottagare jämfört med 13,0 år hos manliga mottagare (P<0,001).11

Med tanke på diskrepansen i en del av dessa rapporter misstänkte vi att en del av resultaten inte var adekvat justerade för skillnader i donator- och mottagaregenskaper utöver kön. Index for Mortality Prediction After Cardiac Transplantation (IMPACT) score är ett validerat 50-punkts poängsystem som består av 12 mottagarspecifika variabler för att förutsäga 30-dagars, 1-års och 5-årsöverlevnad. Variablerna omfattar ålder, ras, kön, HF-patogenes, mekaniskt cirkulationsstöd, bilirubin och kreatininclearance.12 Donor Risk Index (DRI) är ett 15-punkts poängsystem som består av fyra variabler: ischemisk tid, donatorns ålder, missmatchning av ras mellan donator och mottagare och donatorns blodureakvävekväve/kreatininkvot.13 Mot bakgrund av de inkonsekventa resultaten när det gäller utfallet hos kvinnor efter hjärttransplantation var syftet med den här studien att med hjälp av ISHLT-registret jämföra den långsiktiga överlevnaden efter transplantation mellan män och kvinnor, när de matchats för IMPACT- och DRI-poäng.

Metoder

Tillgång till data

På grund av den känsliga karaktären hos de data som samlats in för den här studien kan förfrågningar om tillgång till datasetetet från kvalificerade forskare som är utbildade i sekretessprotokoll för människor skickas till ISHLT på (https://ishltregistries.org/frm_data_request.asp).

Studiekohort

ISHLT International Thoracic Organ Transplant Registry. Vuxna mottagare (ålder ≥18 år) som genomgått enbart hjärttransplantation mellan den 1 januari 2004 och den 31 juli 2014 ingick. Variabler med biologiskt osannolika värden betraktades som inmatningsfel, och dessa poster ställdes in som saknade (ISHLT-datalagren i Data Supplement). Inklusion av patienter visas som ett flödesschema i figur 1. Studien godkändes av styrkommittén för ISHLT Thoracic Organ Transplant Registry Steering Committee. Uppgifterna avidentifierades. Samtycke för datainsamling och analys inhämtades från enskilda centra i enlighet med de krav som registret ställde på enskilda centers granskningsnämnder.

Definitioner

I den här studien hänvisar vi till en partiell IMPACT-poäng som poängen utan mottagarens ras och kön. Mottagarens ras fanns inte tillgänglig i ISHLT-registret, och vi tog bort mottagarens kön från beräkningen eftersom detta var den intressanta variabeln. Vi hänvisar också till en partiell DRI-poäng som en donatorriskpoäng utan donatorras eftersom den inte samlas in i registret.12,13 För att mildra effekten av missmatchning av storleken på överlevnaden matchade vi i den efterföljande analysen manliga och kvinnliga mottagare baserat på förutsedd hjärtmassa (PHM), med formler som härrör från litteratur om magnetresonanstomografi.14-17 Kategorier av PHM definierades i kvintiler: första kvintilen (förhållandet PHM donator/mottagare ≤0,967), andra kvintilen (0,967<PHM ratio≤1,07), tredje kvintilen (1,07<PHM ratio≤1,16), fjärde kvintilen (1,16<PHM ratio≤1.28) och femte kvintilen (PHM-kvot >1,28).

Deskriptiv analys

Kontinuerliga variabler sammanfattades med median och interkvartilintervall och kategoriska variabler med absoluta och relativa frekvenser. Skillnader mellan könen utvärderades med Wilcoxon rangsummetest för kontinuerliga variabler och Fisher exact-test för kategoriska variabler.

För deskriptiv utfallsanalys uppskattades den totala friheten från posttransplantationsdöd hos kvinnliga jämfört med manliga mottagare med hjälp av Kaplan-Meier-överlevnadsmetoderna, och skillnaderna i den uppskattade friheten utvärderades med log-rank-test. För att ta hänsyn till eventuell missmatchning av storlek på överlevnad stratifierade vi dessutom det prediktiva hjärtmassakvotet i kvintiler och bedömde posttransplantationsdödligheten hos kvinnliga jämfört med manliga mottagare inom varje stratum.

Matchad-justerad analys

Kvinnliga hjärttransplantationsmottagare matchades med manliga på ett 1 till 1 sätt inom varje transplantationsår med hjälp av propensity score-matchning. Vi genomförde två uppsättningar matchjusterade analyser. I den första analysen baserades könsmatchningen på mottagarnas egenskaper före transplantationen, inklusive ålder, HF-patogenes, kroppsmasseindex (BMI), ischemisk tid (timmar), antal HLA-matchningar (histokompatibla leukocytantigen), cytomegalovirusstatus, panelreaktiva antikroppar, kreatininclearance, bilirubin, intravenös antibiotikaanvändning, dialys före transplantation, användning av intra-aortisk ballongpump före transplantation, mekanisk ventilation före transplantation, VAD, tidigare malignitet, diabetes mellitus, perifer kärlsjukdom, rökning, kronisk obstruktiv lungsjukdom, kardiovaskulär sjukdom, tidigare användning av amiodaron, tidigare hjärtkirurgi och partiell IMPACT-poäng.

Vi utförde ytterligare analyser för att bättre förstå skillnaderna i donatoregenskaperna mellan manliga och kvinnliga mottagare när mottagaregenskaperna matchades med hjälp av de första matchade pardata.

Detta gjorde det möjligt för oss att:

1. Karaktärisera och sammanfatta parskillnaderna i donatorålder, BMI, CMV-status, anamnesen av högt blodtryck, diabetes, cigarettanvändning, förhållandet mellan blodureakvävekväve och kreatinin och donatorns riskscore. För de kontinuerliga kovariaterna bedömde vi om det fanns skillnader mellan paren män-kvinnor med hjälp av parade Wilcox teckenrangtest. För de dikotoma kovariaterna bedömde vi skillnaderna mellan paren män-kvinnor med hjälp av McNemar-test. För donatorns riskpoäng bedömde vi den parvisa skillnaden med hjälp av symmetritest.

2. Bedöm sambandet mellan de ovannämnda donatoregenskaperna och utfallet med hjälp av stratifierad Cox-regression, där de kontinuerliga donatoregenskaperna (t.ex. donatorns ålder) modellerades med hjälp av penaliserade splines.

Baserat på dessa resultat genomförde vi sekundära analyser som matchade givaregenskaperna: ålder, BMI, cytomegalovirusstatus, anamnes på hypertoni, diabetes mellitus, rökningshistorik, kvot mellan blodureakvävekväve och kreatinin samt PHM-kvot mellan givare och mottagare, utöver de tidigare nämnda mottagaregenskaperna. Den relativa dödlighetsrisken kvantifierades med hjälp av HR, och motsvarande 95 % KI och P-värden bedömdes med hjälp av Wald-statistik.

För en kompletterande känslighetsanalys utfördes en multivariabel Cox-regressionsanalys med justering för mottagarens ålder, HF-patogenes, BMI, cytomegalovirus-positiv serostatus, ischemisk tid, kreatininclearance, bilirubinnivå, antal HLA-matchningar, nyligen intravenösa antibiotika, panelreaktiva antikroppar, mottagarens historia av amiodaronanvändning, malignitet, KOL, stroke, diabetes mellitus, hypertoni, perifer kärlsjukdom, tobaksanvändning, tidigare hjärtkirurgi, partiell IMPACT-poäng och donatorkarakteristika: ålder, BMI, blodureakvävekväve/kreatinin, serostatus för cytomegalovirus-positiv och partiell DRI-poäng, tobaksanvändning och PHM-kvot.

Alla analyser genomfördes med hjälp av R v3.4.1 med paketen survival och optmatch. P-värden <0,05 ansågs vara statistiskt signifikanta.

Resultat

Internationella trender och mottagarens grundläggande egenskaper

Studiekohorten omfattade 34 198 hjärttransplanterade personer (76,3 % män, 23,7 % kvinnor) som uppfyllde inklusions- och exklusionskriterierna. Medianuppföljningstiden var 3,0 år (interkvartilområde, 1,0-6,0 år). Andelen kvinnliga mottagare ökade måttligt från 22,4 % 2004 till 24,5 % 2014 (P<0,001; figur 2).

Vissa demografiska egenskaper hos mottagare, givare och transplantat skiljde sig signifikant åt mellan de två könen, vilket visas i tabell 1. Jämfört med manliga mottagare var kvinnliga mottagare oftare yngre (51 jämfört med 55 ; P<0,001) och hade en annan fördelning av HF-etiologi (P<0,001), med en högre prevalens av dilaterad (46,8 % jämfört med 41,6 %), medfödd (4,8 % jämfört med 2,4 %) och annan (28,6 % jämfört med 13,4 %) kardiomyopati och lägre prevalens av ischemisk kardiomyopati (19,7 % jämfört med 42,6 %). Kvinnliga mottagare hade också oftare ett lägre BMI (24,9 jämfört med 26,3 kg/m2; P<0,001) och därmed oftare undervikt (6,1 % jämfört med 1,9 %). Slutligen var kvinnliga mottagare mer benägna att vara starkt allosensibiliserade, definierat som en panel reaktiva antikroppar >80 % (7,3 % jämfört med 1,3 %; P<0,001).

I allmänhet var förekomsten av komorbiditeter lägre hos kvinnliga än hos manliga mottagare. Det var mindre sannolikt att de hade diabetes mellitus (19,1 % jämfört med 26,2 %; P<0,001), högt blodtryck (40.7% jämfört med 47,9%; P<0,001), perifer kärlsjukdom (2,4% jämfört med 3,3%; P=0,002), tobaksbruk (36,5% jämfört med 52,3%, P<0,001) och tidigare kardiovaskulär kirurgi (38,6% jämfört med 50,7%; P<0,001). Kvinnliga mottagare var i sin tur mer benägna att ha en historia av malignitet (10,5 % jämfört med 5,3 %; P<0,001). Perioperativt var det mindre sannolikt att kvinnliga mottagare behövde amiodaron före transplantation (24,5 % jämfört med 34,2 %; P<0,001) och mindre sannolikt att de hade en historia av mekanisk ventilation (10,6 % jämfört med 11,6 %; P=0,016) före transplantation.

Från ett cirkulatoriskt stöd var det mer sannolikt att kvinnliga mottagare behövde intravenösa inotroper (41,4 % jämfört med 37,2 %; P<0,001) och det var mindre sannolikt att de fick stöd av en intra-aortisk ballongpump (3,3 % jämfört med 3,8 %; P=0,03) eller en varaktig VAD (22 % jämfört med 31,5 %; P<0,001). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i andelen män och kvinnor som stöddes av extrakorporeal membranoxygenator. Medianvärdet (interkvartilt intervall) för partiell IMPACT-poäng var signifikant lägre bland kvinnor än bland män (4 jämfört med 5 ; P<0,001). Det fanns inga signifikanta könsspecifika skillnader i medianvärdet (interkvartilområde) för partiell DRI-poäng mellan manliga och kvinnliga mottagare (2 jämfört med 2 ; P=0,38). Förhållandet PHM mellan donator och mottagare var högre hos kvinnliga (1,19 ) än manliga (1,09 ; P<0,001) mottagare.

Beskrivande trender för partiell IMPACT-poäng, DRI och PHM, enligt transplantationsår och stratifierat efter kön, visas i figurerna 3A till 3C. Partiell IMPACT-poäng ökade för båda könen med tiden, med högre poäng hos manliga mottagare. Partiella DRI-poäng ökade också med tiden, men fler kvinnor fick hjärtan från donatorer med högre poäng (t.ex. donatorer med högre risk, en genomsnittlig poäng på 0,11 högre; P=0,009). PHM-kvoten var generellt sett stabil för män och minskade för kvinnliga mottagare över tid.

Descriptive Outcome Analysis

Ojusterad överlevnad efter hjärttransplantation från 2004 till 2014, stratifierad efter kön, visas i figur 4. De uppskattade överlevnadskurvorna för manliga och kvinnliga mottagare skiljde sig inte signifikant åt (P=0,83).

När överlevnaden justerades för PHM-kvintilerna fanns det en statistiskt signifikant skillnad i överlevnad, med den lägsta överlevnaden i den första kvintilen (underdimensionerade donatorer; figur 5). Stratifierad efter kvintiler av PHM visade KM-analysen att skillnaderna mellan könen inte var statistiskt signifikanta i alla utom den mellersta kvintilen. I den mellersta kvintilen hade kvinnor högre dödlighet än män efter transplantation (P=0,031; figur 6).

Matched Adjusted Outcome Analysis

Recipienterna matchades 1:1 efter kön enligt mottagaregenskaperna såsom de definierades av de partiella variablerna för IMPACT-poäng, vilket resulterade i 7258 män och kvinnor i varje grupp (tabell I i databeiläggningen). Matchningen minskade avsevärt obalansen i kovariaten mellan kvinnliga och manliga mottagare, och en viss återstående obalans mellan de två könen kvarstod efter matchningen. Det var till exempel mer sannolikt att manliga mottagare hade hypertoni, diabetes mellitus, fetma, HeartMate II (Abbott) vänster VAD-stöd och yngre donatorålder än deras kvinnliga motsvarigheter. Den uppskattade HR för överlevnad var 1,093 (95 % KI, 1,015-1,177; P=0,018), vilket tyder på att kvinnliga mottagare hade 9,3 % högre sannolikhet att dö efter transplantationen än manliga mottagare. I detta matchade par hade kvinnliga mottagare högre dödlighet (HR, 1,1098; 95 % KI, 1,009-1,195). Det var dock också mer sannolikt att kvinnliga mottagare än manliga mottagare hade givare med följande egenskaper: högre ålder (P=0,005), positiv serostatus för cytomegalovirus (P<0,001), hypertoni i anamnesen (P=0,014) och diabetes mellitus (P=0,004). För den partiella DRI, som ges ett heltalsvärde mellan 0 och 13, visar den ensidiga Wilcoxon signed-rank-analysen att DRI tenderar att vara högre hos kvinnliga mottagare jämfört med den manliga motsvarigheten (P=0,003). Även om de genomsnittliga skillnaderna i DRI mellan manliga och kvinnliga par var små (∆=0,12) och möjligen inte kliniskt relevanta, misstänker vi att den partiella DRI kanske inte har tillräcklig granularitet för att upptäcka små skillnader på grund av att den är ett heltal. I denna analys av matchade par var variabler associerade med högre dödlighet bland annat ökad donatorålder (HR, 1,122; 95 % KI, 1,034-1,217; P=0,006), positiv serostatus för cytomegalovirus hos donatorn (HR, 1.19; 95 % KI, 1,06-1,22; P=0,002), och partiell DRI (HR, 1,079; 95 % KI, 1,020-1,141; P=0,008) som visas i tabell 2.

För att mildra effekterna av ovanstående donatorförstörare matchades mottagarna ytterligare 1:1 efter kön baserat på donatorkarakteristika, vilket innefattade DRI utöver donatorns ålder, BMI, cytomegalovirusstatus, historia av högt blodtryck, diabetes mellitus och rökningshistorik, vilket resulterade i 5 488 mottagare i varje grupp (tabell II i Data Supplement). Efter denna justering hade kvinnliga mottagare inte längre lägre överlevnad (HR, 1,025; 95 % CI, 0,941-1,116; P=0,57). Överlevnad efter transplantation av hjärttransplanterade mottagare stratifierade efter kön och matchade för IMPACT- och DRI-poäng visas i figur 7.

Känslighetsanalys

Resultaten av den multivariata Cox-regressionsmodellen visas i tabell III i Data Supplement. Denna analys överensstämmer med vår slutliga propensitetsmatchning; det fanns ingen signifikant skillnad i överlevnad mellan kvinnliga och manliga mottagare när man justerade för relevanta mottagar- och donatorkarakteristika (P=0,34).

Diskussion

Femtiofem procent av de 75 000 patienter som avled av avancerad HF i USA år 2015 var kvinnor.4,18 Med tanke på kända könsbaserade skillnader i hanteringen före transplantation utförde vi en samtida internationell studie som utvärderade könsbaserade skillnader efter hjärttransplantation för att fastställa om det är mindre sannolikt att kvinnor drar nytta av denna livräddande behandling.4,19 De viktigaste resultaten av denna studie är följande: (1) antalet kvinnor som genomgår hjärttransplantation har ökat under det senaste decenniet, men kvinnor är fortfarande underrepresenterade, (2) kvinnliga mottagare har olika utgångsegenskaper jämfört med manliga mottagare, och (3) överlevnaden efter transplantationen är likvärdig mellan män och kvinnor efter justering för mottagar- och donatoregenskaper.

I denna analys av ISHLT-registret, som omfattar 80 % av transplantationsverksamheten i hela världen, är endast en av fyra transplantationsmottagare kvinna. Baserat på den senaste kvartalsvisa datarapporten från ISHLT verkar det inte finnas någon signifikant skillnad i andelen kvinnliga hjärttransplantationsmottagare baserat på region: 28,4 % i Nordamerika jämfört med 27,4 % i Europa, 23,9 % i Australien/Asien och 29 % i Sydamerika.20 I denna studie bedöms inte orsaken till den kvinnliga underrepresentationen. Det är oklart om detta är en återspegling av könsbaserade skillnader i den naturliga utvecklingen av hjärtsjukdom i slutskedet som resulterar i färre kvinnliga transplantationskandidater som kan komma i fråga, eller om det är ett resultat av remiss- och urvalsbias.3 Det finns dock allt fler belägg för att uppfattningar om samhälleligt påtvingade könsroller och avsaknad av stöd från vårdgivare kan avskräcka kvinnor från att söka hjärttransplantation.5,19,21 En studie i ett enda centrum i USA visade att det var 4,7 gånger mer sannolikt att kvinnor skulle avböja transplantation jämfört med manliga hjärttransplantationskandidater. Bristen på behandlande kvinnliga kardiologer kan också påverka patienternas val, eftersom kvinnliga patienter är mer benägna att genomgå diagnostisk testning och efterföljande ingrepp när de tas om hand av en kvinnlig läkare.4,5,18 I slutändan är det mindre troligt att kvinnor som är akut listade för transplantation blir transplanterade och det är mer troligt att de dör eller tas bort från väntelistan på grund av försämring, jämfört med deras manliga motsvarigheter.22,23 Vi antar att kvinnliga hjärttransplantationskandidater som är kvalificerade för transplantation presenterar sig mer akut, med snabbare klinisk försämring, vilket föranleder kliniker att acceptera donatorhjärtan med högre risk jämfört med deras manliga motsvarigheter. Sammantaget är kvinnor underrepresenterade när det gäller att lista hjärttransplantationer och när de listas akut är de ofta för sjuka för transplantation, kan ha missat det optimala fönstret och tar emot donatorer med högre risk.

Baseline-egenskaperna hos mottagare av hjärttransplantationer skiljer sig åt beroende på kön. I vår analys var kvinnor betydligt yngre, oftare underviktiga och högsensitiserade. Kvinnor var mindre benägna att ha komorbiditeter som diabetes mellitus, hypertoni, perifer kärlsjukdom och tobaksbruk, men var mer benägna att ha en historia av mekanisk ventilation och inotropa läkemedel och hade högre pulmonell kärlmotstånd. Färre kvinnor hade första generationens VADs, men det fanns ingen signifikant skillnad i antalet kvinnor med tredje generationens VADs. På samma sätt visade DeFillipis et al23 att kvinnor är mer benägna att få en Heartware VAD (Medtronic) än män, kanske på grund av den mindre storleken på denna pump jämfört med HeartMate II VAD.

PHM, som härrör från en ekvation som omfattar längd, vikt och kön, har visat sig vara det bästa måttet för matchning av storlek mellan donator och mottagare, baserat på två nyligen genomförda studier som visar att PHM-förhållandet ger en bättre förutsägelse av överlevnad efter ett och tre år efter transplantationen jämfört med vikt, längd, BMI och BSA.24,25 Kransdorf et al24 visade att en PHM-matchning mellan donator och mottagare på <0,86, som indikerar underdimensionering, var förknippad med ökad dödlighet efter 1 år, där könsbaserade skillnader i överlevnad mellan mottagare och donator inte längre kvarstod när man justerade för PHM-matchning. Vi fann att i 4 av 5 kvintiler mildrades könsbaserade skillnader när man tog hänsyn till PHM-missmatchning. Kvinnor i den tredje kvintilen hade lägre överlevnad; denna skillnad fanns dock inte kvar efter matchning för de partiella IMPACT- och DRI-variablerna.

Begränsningar

Denna studie är en retrospektiv observationsanalys med ett antal relevanta saknade variabler, t.ex. väntelistedata, status för listningsprioritering vid transplantationstillfället, mottagare och donatorras. Användningen av partiella IMPACT- och DRI-poäng kan också utgöra en svaghet i analyserna, även om vi använde många andra relevanta kovariater för matchning. ISHLT-registret innehåller inte heller uppgifter om listningsstatus (eftersom detta kan variera mellan olika länder), tid på väntelistan eller varaktighet av HF före transplantation. Trots försök att matcha manliga och kvinnliga mottagares egenskaper kvarstod skillnader mellan kohorterna. I den här analysen undersökte vi dessutom överlevnad; vi undersökte inte händelser som primär dysfunktion av transplantatet, akut avstötning, vaskulopati av hjärtallergotransplantat eller infektion, för vilka viktiga skillnader kan finnas mellan manliga och kvinnliga mottagare. Slutligen måste man vara försiktig med att tolka propensitetsmatchningen eftersom kvinnliga och manliga mottagare kan vara olika till sin natur, och beslutet att transplantera vid en viss tidpunkt kan drivas av relevanta men icke-mättade kliniska faktorer som inte fångas upp i propensitetsmatchningen. Ytterligare känslighetsanalyser har dock visat att det inte finns någon statistisk överlevnadsskillnad mellan kvinnliga och manliga mottagare efter transplantation, när man justerar för egenskaper hos mottagare och givare.

Slutsatser

Resultaten av denna studie visar att den totala överlevnaden inte skiljer sig åt mellan män och kvinnor efter hjärttransplantation i en samtida kohort av patienter. Kvinnor som överlever till hjärttransplantation verkar ha lägre riskegenskaper än manliga mottagare men får hjärtan från givare med högre risk. Ytterligare insatser behövs för att ta itu med hinder relaterade till könsbaserade skillnader inom området hjärttransplantation.

Acknowledgments

Alla författare har läst och godkänt manuskriptet. Inget av innehållet i manuskriptet har publicerats tidigare.

Fotnoter