Förekomsten av klinisk depression är hög och drabbar så många som 4,3 % av de kinesiska invånarna.1 Antidepressiva monoterapier är ineffektiva hos många patienter.2 Dessutom upplever ungefär en tredjedel av patienterna med major depressiv sjukdom ingen tillfredsställande förbättring med sina behandlingar och får därför sin diagnos ändrad till behandlingsresistent depression (TRD).2 TRD-diagnosen ställs när patienter som, trots att de får lämpliga behandlingar (både vad gäller dos och tidsförlopp) med minst två olika antidepressiva läkemedel, inte uppvisar någon tydlig förbättring, vilket indikeras av en minskning av poängsumman på Hamilton Rating Scale for Depression-17 item (Ham-D-17) med mindre än 50 %.3,4

I tidigare studier har man undersökt behandlingsalternativ för TRD, bland annat förstärkningsterapier.4-6 Goda resultat har rapporterats för att kombinera litium med klassiska antidepressiva medel, liksom för att kombinera trijodtyronin med buspiron.7 Det har också föreslagits att atypiska antipsykotika (AAP), såsom olanzapin, kan användas som en synergist med fluoxetinbehandling.8

Depression anses vara en neuromodulatorisk störning som involverar noradrenalin- (NE) och serotoninsystemen (5-HT); vissa studier har också involverat dopamintransmission i det limbiska systemet i depression.9 Venlafaxin är en dubbel NE- och 5-HT-återupptagshämmare som har rekommenderats för bipolär depression av den amerikanska läkemedelsmyndigheten. Venlafaxin har tidigare visat sig vara till hjälp för att förbättra känslomässiga och kognitiva symtom9 och var en effektiv behandling av svår depression.2,10 Det har föreslagits att AAP:er som antagoniserar 5-HT2-receptorer skulle kunna förstärka de antidepressiva effekterna av serotoninåterupptagshämmare.9 Vi antog således att quetiapin, som antagoniserar 5-HT2- samt dopaminerga receptorer av typ 1 och 3 och histaminerga receptorer av typ 1, kan förstärka den terapeutiska effekten av venlafaxin genom att öka de synaptiska 5-HT- och DA-nivåerna. I denna studie undersöktes om effekten av venlafaxin vid behandling av TRD kan förbättras genom att kombinera det med quetiapin.

Material och metoder

Kliniska data

En kohort av 95 patienter (46 män, 49 kvinnor) med TRD rekryterades till denna studie från januari 2009 till juni 2011. Patienterna delades slumpmässigt in i en experimentell grupp (N=49; 24 män, 25 kvinnor) och en kontrollgrupp (N=46; 22 män, 24 kvinnor) genom myntkastning. Kontrollgruppen varierade i ålder från 23 till 66 år, med en genomsnittsålder på 42,6 (SD: 5,4) år, och experimentgruppen varierade i ålder från 21 till 63 år, med en genomsnittsålder på 41,8 (SD: 5,9) år. Studien godkändes av vår lokala etikkommitté. Skriftligt samtycke inhämtades från alla patienter när de anmälde sig till studien.

Inklusionskriterierna var en diagnos av TRD och ingen tidigare användning av venlafaxin eller quetiapin. En TRD-diagnos accepterades när CCMD-3- och DSM-IV-diagnoskriterierna för depressiva episoder var uppfyllda; patientens Ham-D-17-poäng var ≥20; och patienten hade inte uppnått en minskning av Ham-D-17-poängen med minst 50 % med tidigare antidepressiva behandlingar (minst två olika antidepressiva behandlingar med kliniskt lämplig dosering och tidsförlopp).

Behandling

Efter en 1 veckas läkemedelsutsköljningsfas inledde patienterna en 8 veckors behandlingsperiod i enlighet med sin grupptilldelning. Under de första 4 dagarna fick alla försökspersoner enbart venlafaxinhydroklorid, kapslar med fördröjd frisättning på 75 mg (Yi-Nuo-Si, från Pfizer). Från och med den femte dagen fick patienterna i försöksgruppen också quetiapin (Si-Rui-Kang, från AstraZeneca, 200 mg per kapsel) på 100 mg/dag. Quetiapindosen ökades sedan med 50-100 mg/dag var tredje dag. Den slutliga dosen quetiapin var 200-400 mg/dag, med en genomsnittlig dos på 324,42 (SD: 56,35) mg. Samtidigt, från och med den 7:e dagen, ökades venlafaxin-dosen för båda grupperna till 225 mg/dag och justerades i enlighet med patientens svar på läkemedlet/läkemedlen.

Utvärdering

Ham-D-17 och Hamiltons ångestskala (Ham-A) administrerades 1 dag före behandlingsperioden och därefter varannan vecka under behandlingsperioden. Treatment-Emergent Symptom Scale (TESS) administrerades också varannan vecka under behandlingsperioden. En Ham-D-17-poäng <7: bot; en minskningsgrad på mer än 50 % tydde på effekt; mer än 25 % tydde på framsteg/förbättring; och mindre än 25 % förändring tydde på en icke-funktionell effekt. Ham-A- och TESS-poängen användes som associerade index. Patienternas blodtryck, kroppsvikt, fullständig blodräkningspanel, fullständig biokemisk panel, plasmaprolaktinnivå och elektrokardiogram bedömdes i början av studien och 2 veckor efter behandlingsstart.

Statistisk analys

Alla data representerades som medelvärden (standardavvikelser ) och analyserades med SPSS 12.0 programvara (Chicago, IL, U.S.). χ2- och t-test tillämpades och α <0,05 ansågs vara statistiskt signifikant i alla fall.

Resultat

Dosering

I experimentgruppen hade 12 patienter en slutlig venlafaxin-dos på 150 mg/dygn och 37 patienter en slutlig venlafaxin-dos på 225 mg/dygn (medelvärde: 206,63 mg/dygn). I kontrollgruppen hade 10 patienter en slutlig venlafaxindos på 150 mg/dag och 36 patienter en slutlig venlafaxindos på 225 mg/dag (medelvärde: 208,70 mg/dag). Venlafaxin-dosen skilde sig inte signifikant mellan de två grupperna (t=0,314; NS). Venlafaxin-dosen korrelerade inte med patienternas Ham-D-17-poäng.

Behandlingens effekt

Effektivitetsdata för den kombinerade behandlingen och monoterapin redovisas i tabell 1. I slutet av den 8 veckor långa försöksperioden visade effektivitetsgraden i den experimentella, kombinerade terapigruppen en signifikant högre effektivitetsgrad (87,6 %; 43/49 fall) än i kontrollgruppen, monoterapigruppen (69,57 %; 32/46 fall; χ2=4,723; p <0,05).

Ham-D-17- och Ham-A-poängen förbättrades stadigt (minskade) genom behandlingsperioden för båda grupperna (tabell 2). Ham-D-17- och Ham-A-poängen skilde sig inte mellan grupperna vid den första bedömningen före behandling. Vid alla tvåveckorsbedömningar därefter hade den experimentella, kombinerade behandlingsgruppen lägre Ham-D-17- och Ham-A-poäng än kontrollgruppen med monoterapi (alla p <0,01).

Sekundära läkemedelseffekter (biverkningar)

Som framgår av tabell 3 uppvisade experimentgruppen en större förekomst av överdriven sedering och viktökning och en lägre förekomst av sömnlöshet, i förhållande till kontrollgruppen, enligt TESS. Andra biverkningar förekom i liknande utsträckning i de två grupperna. Den totala biverkningsfrekvensen skiljde sig inte signifikant mellan de två grupperna (tabell 3).

Diskussion

I den aktuella studien observerade vi en signifikant bättre effektivitetsfrekvens hos patienter som fick en kombinerad behandling med venlafaxin och quetiapin än hos kontrollpatienter som endast fick venlafaxin under en 8 veckors studieperiod. Patienterna hoppade inte av studien, trots förekomsten av vissa biverkningar (enligt TESS-bedömningar), vilket tyder på att båda behandlingsregimerna tolererades väl.

Dessa resultat stödjer idén om att tillägget av en AAP, såsom quetiapin, kan förbättra den antidepressiva terapins effektivitet hos patienter med TRD.8,11-13 I sin översikt från 2009 fann Carvalho et al.8 en konvergens av bevis som stödjer den möjliga effekten av vissa AAP:er som förstärkande medel som ges i kombination med SSRI:er, men de underströk också behovet av tillräckligt kraftfulla, kontrollerade prövningar av förstärkande farmakoterapier för TRD-behandling. Shelton och Papakostas granskning av användningen av AAP:er vid TRD11 , som också visade att AAP:er kan vara effektiva tilläggsbehandlingar, uttryckte oro över riskerna för metaboliskt syndrom och tardiv dyskinesi. I våra patientpopulationer observerade vi dock inga allvarliga sekundära effekter. Långtidsstudier kommer att behövas för att korrekt bedöma långsiktiga risker.

I vår kontrollgrupp (monoterapi) uppvisade 8 patienter blodtrycksförhöjning, inklusive 2 patienter som tidigare hade haft ett blodtryck inom normalområdet. Blodtrycket hos dessa 2 patienter återgick till normalområdet när deras venlafaxin-dos minskades och captopril lades till (25 mg, tre gånger per dag). Det fanns också 9 patienter vars blodtryck ökade i experimentgruppen (kombinerad behandling); ingen av dem nådde dock en onormal nivå. De mekanismer genom vilka dessa läkemedel kan interagera med blodtrycksregleringen har ännu inte klarlagts.

Det finns några begränsningar i denna studie som bör noteras. För det första var studien öppen (inte blindad) och för det andra var studiekohorten liten. Det kan alltså vara så att mer signifikanta skillnader skulle observeras med större studiegrupper.

Slutsatsen i denna studie visade att en kombinerad behandling med venlafaxin och quetiapin gav fördelar för TRD-patienter utöver de fördelar som sågs med enbart venlafaxin. Dessutom var en måldos venlafaxin på 225 mg/dag säker för patienter i kombination med quetiapin i en dos på 400 mg/dag.