Abstract

Bakgrund och syfte. Gallblåsans väggförtjockning och nedsatt kontraktilitet rapporteras för närvarande hos cirrhotiska patienter och är ofta relaterade till portal hypertension och leversvikt. Syftet med detta arbete var att med ultraljudsmetod utvärdera gallblåsans väggtjocklek och gallblåsans tömning efter en standardmåltid hos normala personer och hos patienter med kompenserad levercirros utan gallstenar. Metoder. Tjugotre patienter med Child-Pugh klass A levercirros och tjugo friska kontroller studerades. Gallblåsans väggtjocklek (GWT), gallblåsans fastevolym (FV), restvolym (RV) och maximal tömningsprocent (%E) beräknades. Mätningar av genomsnittlig portalhastighet, portala venflöde och serumalbumin utfördes också. Den statistiska analysen bedömdes med Students “t-test” för oparade data. Resultat. GWT var cm hos cirrhotiska patienter och cm hos kontroller (). FV och RV var respektive och hos cirrotiska patienter och hos friska frivilliga (). %E var mindre hos cirrhotiker () jämfört med kontroller (; ). Slutsatser. Hos patienter med kompenserad levercirros utan gallstenar är gallblåsans väggtjocklek ökad medan dess kontraktilitet är minskad. Dessa tidiga strukturella och funktionella förändringar kan spela en roll för gallstensbildning i mer avancerade stadier av sjukdomen.

1. Introduktion

Gallblåsans väggförtjockning och nedsatt kontraktilitet rapporteras för närvarande hos cirrhotiska patienter, men de flesta publicerade studier har utförts på patienter med portal hypertension och leversvikt .

Diffus gallblåseväggsförtjockning är en ospecifik förändring som orsakas av flera sjukdomar, inklusive både inneboende sjukdomar (akut kolecystit och gallblåsecancer) och extrakolecystiska sjukdomar, såsom akut hepatit, levercirros, hypoalbuminemi, kongestiv hjärtsvikt, förvärvat immunbristsyndrom, pankreatit, myelom och akut pyelonefrit.

Gallblåsans tömning som svar på en måltid är ett fysiologiskt fenomen, som huvudsakligen samordnas av hastigheten för gastrisk tömning av livsmedel i duodenum och av den efterföljande frisättningen av cholecystokinin (CCK), som utlöser, gallblåsans sammandragning. Hos normala personer påverkas gallblåsans tömning av flera faktorer: ålder, kroppsyta, väggtjocklek, fastemängd, hormonella faktorer och måltidssammansättning. Försämrad kontraktilitet i gallblåsan har föreslagits öka förekomsten av gallsten hos cirrhotiska patienter, även om inkongruenta resultat har rapporterats .

Ultraljud i realtid (US) är den metod som används för direkt visualisering av gallblåsan under fysiologiska och patologiska förhållanden, eftersom den möjliggör upprepade mätningar med korta intervaller och ger information för studiet av gallblåsans väggtjocklek, innehåll och kontraktion. Ultraljudsbedömning av mjältens dimensioner och portvenernas diameter är en användbar icke-invasiv metod som kan leda till diagnos av portal hypertension. Dessutom kan echodopplerflödesmätning ge en kvantitativ bedömning av portalt flöde och medelblodhastighet. I litteraturen rapporteras en signifikant korrelation mellan minskningen av portalflödeshastigheten och sjukdomens svårighetsgrad, utvärderad med hjälp av Child-Pugh-poängen .

Syftet med vår studie var att med ultraljudsmetod utvärdera gallblåsans väggtjocklek och tömning efter en standardmåltid hos normala försökspersoner och hos patienter med Child-Pugh-klass A levercirrhos utan gallsten och att verifiera om kompenserad levercirrhos, utan tecken på portal hypertension, skulle kunna bestämma gallblåsans väggförändringar och/eller dysfunktioner.

2. Patienter och metoder

Studien omfattade 23 konsekutiva patienter (13 män och 10 kvinnor; medelålder 54,5 år, intervall 42-67; medel BMI 23,8 kg/m2, intervall 18,2-26) som drabbats av Child-Pugh klass A levercirros utan gallsten. Diagnosen levercirros ställdes på grundval av kliniska och biokemiska egenskaper och bekräftades genom histologisk undersökning. Ultraljud i buken och gastrointestinal endoskopi utfördes för att utesluta förekomst av splenomegali, subklinisk ascites, gastroesofageala varicer och portal hypertensiv gastropati.

Ätiologin för cirros var viral hos 16 patienter (69,5 %), alkoholisk hos 4 patienter (17,4 %), blandad alkoholisk/HBV hos 2 patienter (8,7 %) och autoimmun hos 1 patient (4,3 %).

Child-Pugh-klassen tilldelades på grundval av biokemiska och kliniska egenskaper.

Kontrollgruppen omfattade 20 friska personer (10 män och 10 kvinnor; medelålder 53,6 år, intervall 43-66; medel BMI 22,8 kg/m2, intervall 18-24,8).

Alla försökspersoner som ingick i studien var icke-rökare och de tog inga mediciner som påverkade den gastrointestinala motiliteten; ingen av dem hade genomgått någon mag- eller ilealkirurgi och ingen var diabetiker.

Local Hospital Institutional Review Board granskade detta protokoll och studien överensstämde med de etiska riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen från 1975. Skriftligt informerat samtycke inhämtades från varje försöksperson.

En enda operatör utförde alla ultraljudsundersökningar både hos cirrhotiska patienter och hos kontrollerna. Tvådimensionella och dopplerultraljudsundersökningar i realtid utfördes med hjälp av en 3,5 MHz-transducer (Logiq P5 Pro, GE Healthcare). Gallblåsan undersöktes med hjälp av de bilder som erhölls i både ryggläge och vänster lateral decubitus för att utvärdera väggtjocklek, längsta axel, bredd och djup; portalvenen undersöktes i ryggläge i decubitus och suspenderad andning.

På testets morgon, efter en nattlig fasta, gjordes basala mätningar av gallblåsans väggtjocklek (GWT), portalvenens diameter (PD), portalens tvärsnittsarea (CSA), portalens medelhastighet (PV), portalvenens flöde (PVF) och gallblåsans fasta volym (FV) hos alla försökspersoner.

GWT mättes i longitudinell skanning med ultraljudsstrålen ortogonalt orienterad i nivå med gallblåsans främre vägg. PD bedömdes under normal suspenderad andning genom att mäta avståndet mellan den främre och bakre väggen, i den punkt där venen korsar leverartären. Genomsnittet av de tre mätningar som erhållits vid longitudinell och transversell skanning accepterades som portaldiameter. Tvärsnittsytan beräknades med hjälp av följande formel: , med utgångspunkt i att venens sektion är cirkulär.

För att bedöma PV visualiserades först portalvenen längs dess längdaxel och sedan placerades en provvolym, som var hälften så stor som kärldiametern, i mitten av kärllumenet, vid korsningspunkten med leverartären. Dopplervinkeln ställdes in under 60 grader och medelflödeshastigheten beräknades automatiskt av utrustningen från spektralanalysen. Pulsrepetitionsfrekvensen och väggfiltret var inställda på 4 KHz respektive 100 Hz. Värdena erhölls genom att beräkna genomsnittet av tre mätningar av medelporthastigheten. Intraobservatörsvariabiliteten i bidimensionell mätning och dopplermätning bedömdes genom att 15 patienter och 8 kontrollpersoner undersöktes tre gånger vardera av samma operatör (A.B.). Den totala variabiliteten var lägre än 8 %. Gallblåsans volym beräknades med hjälp av ellipsoidformeln , där längd, bredd och djup . Maximal längd och maximalt djup togs efter visualisering av gallblåsan i det longitudinella planet; maximal bredd togs i det transversala planet. FV beräknades som medelvärdet av två mätningar som gjordes med 5 minuters mellanrum.

Blod togs också för att bedöma albuminnivåerna hos både patienter och kontroller.

Varje försöksperson uppmanades sedan att inom cirka 15 minuter äta en fast standardmåltid på 650 kcal bestående av pasta (40 g), biffhamburgare (100 g), bröd (50 g), sallad (200 g), ett äpple (200 g). Måltidens näringsfördelning var 19 % proteiner (30,8 g), 30 % lipider (21,6 g), 51 % kolhydrater (82,9 g) och 3,2 g vegetabiliska fibrer.

Med hänsyn till fördröjningsfasen för fast magsäckstömning mättes gallblåsans volym initialt sextio minuter efter måltidens början (tid 0). Ytterligare mätningar gjordes vid 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135 minuter och fortsatte sedan med 15-minutersintervaller fram till slutet av gallblåsans sammandragning, för att försäkra sig om att den faktiska restvolymen var uppnådd och att påfyllning påbörjades. Restvolym (RV, den minsta volymen efter testmåltiden) och procentuell tömning () beräknades.

3. Statistisk analys

GWT uttrycktes i cm och gallblåsans volymer (FV och RV) uttrycktes i cm3. PD uttrycktes i mm, PV som cm/sek och PVF som mL/min. Resultaten är uttryckta i . Skillnader mellan grupper analyserades genom att utföra tvåsidigt Student-test för oparade data med statistisk signifikans satt på nivå.

4. Resultat

Kliniska och demografiska egenskaper hos cirrhotiska patienter och friska kontroller redovisas i tabell 1. Doppler- och bidimensionella ultraljudsmätningar rapporteras i tabell 2 och tabell 3.

GWT var signifikant större hos cirrhospatienter i Child-Pugh-klass A ( cm) jämfört med kontrollpersoner ( cm; ). Albuminnivåerna var g/dL i den cirrhotiska gruppen och g/dL hos kontrollerna (). Hos de cirrotiska patienterna var medel-PD mm, medel-PV cm/sek och medel-PVF mL/min. Hos kontrollpersonerna var medel-PD mm, medel-PV cm/sek och medel-PVF mL/min. Ingen statistiskt signifikant skillnad observerades mellan de två grupperna när vi jämförde medel-PD (), medel-PV () och medel-PFF ().

Medel-FV var större hos cirrhotiska patienter i Child-Pugh-klass A ( cm3) än hos kontrollpersoner ( cm3) och skillnaden var statistiskt signifikant ().

Medel RV uppnåddes vid 135 minuter hos Child-Pugh A cirrhotiker och vid 110 minuter hos friska kontroller. RV var signifikant större ( cm3) hos cirrhospatienter än hos kontroller ( cm3; ), medan maximal %E var mindre hos cirrhospatienter () jämfört med kontroller (; ). Kurvor för tömning av gallblåsan rapporteras både hos cirrhotiska patienter med Child-Pugh-klass A och hos friska kontroller (figur 1).

Figur 1

Gallblåsans tömningskurvor efter testmåltid hos skrumpleverpatienter i Child-Pugh-klass A och hos friska kontroller (). Asterisk indikerar statistiskt signifikant skillnad hos cirrhotiker () jämfört med kontroller.

Ingen signifikant skillnad i gallblåsans volymer och tömning observerades bland cirrhotiker med kroniskt alkoholmissbruk.

5. Diskussion

I levercirros observeras ofta förtjockning av gallblåsans vägg och det rapporteras ofta i samband med portal hypertension . I en skrumplevermodell i hamster var portal hypertension förknippad med submukosalt ödem och områden med dilaterade kärl i gallblåsans vägg. Dessa histologiska förändringar var relaterade till en förtjockning av gallblåsans vägg och var förknippade med nedsatt kontraktilitet i väggen. I ett tidigare arbete visade vi på en betydande förtjockning av gallblåsans vägg hos cirrhotiska patienter med ascites . I den aktuella studien observerade vi väggförtjockning hos nästan alla Child-Pugh-klass A levercirrotiska patienter. Dessa patienter saknade kliniska tecken på portal hypertension: de hade ingen splenomegali, gastroesofageala varicer eller hypertensiv gastropati.

Det är väl känt att portal hypertension har en avgörande roll i övergången från preklinisk till klinisk fas av levercirros. Den bidrar till förekomsten av ascites och encefalopati och orsakar direkt utveckling av kollateral cirkulation och variceblödning. Hittills kan portaltrycket endast mätas med invasiva metoder och beräkning av hepatisk venintrycksgradient (HVPG), med kateterisering av en hepatisk ven via femoral- eller jugularvägen, är den mest använda.

Den kvantitativa bedömningen av portalt blodflöde, med doppler ultraljudsmetod, påverkas av olika fysiologiska och hemodynamiska förhållanden. Det portala blodflödet är vanligtvis normalt hos cirrhotiska personer på grund av den förstorade portala kalibern . Å andra sidan är den genomsnittliga portala hastigheten ofta reducerad. Denna parameter har satts i samband med utvecklingen av portal hypertension , även om vi faktiskt saknar ett absolut tröskelvärde som skiljer mellan normala personer och cirrhotiska patienter.

I vår studie hittades inga statistiska skillnader i portaldiameter och dopplerparametrar mellan cirrhotiska patienter och normalpersoner. Samma resultat observerades när vi jämförde olika grupper av cirrhotiska patienter, enligt leversjukdomens etiologi. Vi antar därför att portal hypertension, åtminstone hos patienter i Child-Pugh-klass A, inte är den grundläggande orsaken till förtjockning av gallblåsans vägg.

I flera studier rapporterades att hypoalbuminemi är en viktig avgörande faktor för förtjockning av gallblåsans vägg, medan andra studier inte påvisade något sådant samband . Våra patienter uppvisade minskade albuminnivåer jämfört med normala försökspersoner. Hypoalbuminemi, som orsakar ödem och strukturella förändringar i gallblåsans vägg, skulle kunna inducera väggförtjockning och även påverka gallblåsans kontraktilitet. De mekanismer som är ansvariga för väggförtjockning verkar därför vara tidiga och aktiva i de tidiga stadierna av levercirros och föregår uppkomsten av portal hypertension.

Vissa studier har visat att hos personer utan lithiasis ökar gallblåsans volym i befolkningen över 50 år , vilket tidigare beskrivits för den gemensamma gallgången och bukspottkörtelns duktalsystem. En ökad gallblåsvolym, som orsakar en defekt i motilitet och gallstas, skulle kunna spela en viktig roll för stenbildning. Vår studie visade att både gallblåsans fastevolym och restvolym var signifikant förhöjda hos Child-Pugh-klass A cirrhotiska patienter utan gallsten. Sannolikt inträffar dessa förändringar innan kliniska och ultraljudsmässiga tecken på portal hypertension uppstår. Medan förekomsten av högre fastande gallblåsvolymer vid levercirrhos är allmänt accepterad har få resultat om gallblåsans tömning rapporterats i litteraturen . Våra uppgifter visar att hos levercirrotiska patienter med Child-Pugh-klass A var den maximala procentsatsen för gallblåsans tömning minskad, vilket tyder på en övergripande minskning av gallblåsans kontraktilitet.

Hittills har de flesta studier involverat patienter med tecken och symtom på portal hypertension; i vissa studier visade sig gallblåsans hypokontraktilitet vara relaterad till allvarlighetsgraden av levercirrhos . Orsaken till den försämrade gallblåstömningen återstår dock att fastställa. Under fysiologiska förhållanden regleras gallblåsans kontraktila aktivitet främst av CCK, vars nivåer ofta är förhöjda vid cirros . Å andra sidan uppvisar patienter med cirros förhöjda koncentrationer av gallsalter i serum som direkt hämmar den CCK-inducerade kontraktionen av gallblåsan, vilket bidrar till den försämrade tömningen av gallblåsan . Hypokontraktilitet i gallblåsan kan induceras av ökade nivåer av endogen kväveoxid, som har ett toniskt avslappnande inflytande på gallblåsans glatta muskulatur och kan orsaka en betydande försämring av motiliteten hos patienter med portal hypertension .

Autonom neuropati, en vanlig störning hos patienter med kronisk leversjukdom oavsett etiologi, är en annan faktor som föreslås vara ansvarig för nedsatt rörlighet i gallblåsan .

Cirrhotiska patienter har en högre förekomst av gallsten jämfört med befolkningen i allmänhet . Acalovschi et al. påvisade en progressiv försämring av gallblåsans motilitet i samband med levercirrhos, vilket tyder på att hypokontraktilitet skulle kunna främja bildandet av gallsten i ett avancerat skede av sjukdomen .

Våra data tyder på att förtjockning av gallblåsans väggar och försämrad kontraktilitet uppträder tidigt i samband med levercirrhos och föregår de hemodynamiska och kliniska manifestationerna av portal hypertoni. Dessa förändringar verkar delvis vara relaterade till förekomsten av hypoalbuminemi och kan enligt vår åsikt predisponera för gallstensbildning i senare stadier av sjukdomen. Det behövs dock ytterligare studier för att klargöra mekanismerna för funktionella gallblåsförändringar och patogenesen för förtjockning av gallblåsans vägg hos cirrhotiska patienter och för att undersöka gallsyror eller läkemedel som är aktiva på gallblåsans motilitet när det gäller att förebygga bildning av gallstenar.