av Michael Yudell, MPH, American Museum of Natural History
och Rob DeSalle, Ph.D., American Museum of Natural History

Gregor Mendel, genetikens pionjär och församlingspräst i kollegiekyrkan i Altbrünn, som ligger i Tjeckien.

När den österrikiske munken Gregor Mendels experiment i mitten av 1800-talet ledde till upptäckten av de grundläggande mekanismerna för ärftlighet, föddes vetenskapen om genetik och mänskligheten tog sina första små steg mot att dechiffrera den genetiska koden. Mendel bidrog till att sätta igång en gyllene tidsålder då forskare runt om i världen kämpade med de biologiska grunderna för ärftlighet. Ett århundrade av häpnadsväckande framsteg

Den vetenskapliga forskningens fokus har sedan dess flyttats från Mendel till molekyler och från genetik – studiet av enskilda gener och hur egenskaper överförs mellan generationer – till genomik, studiet av en organisms hela DNA (desoxyribonukleinsyra). I dag domineras landskapet av Human Genome Project, ett internationellt forskningskonsortium som i juni 2000 färdigställde det första utkastet till den mänskliga genetiska koden. Slutprodukten – den fullständiga sekvensen av alla 3,1 miljarder baspar av DNA som finns i nästan varje mänsklig cell – är en krypterad plan för mänskligt liv.

För att förstå mängden data i det mänskliga genomet kan du tänka dig 58 telefonböcker från New York som är skrivna med A:s, C:s, T:s och G:s. ©AMNH

Ingen kunde ha förutsett att forskarna bara ett sekel efter Mendel skulle börja behärska själva DNA-molekylen. Hur har vi nått dit? Hur har vetenskapen gått från att tänka på arvsmekanismerna i största möjliga utsträckning, till att förstå att generna är de grundläggande enheterna i arvsmassan, till att dechiffrera och slutligen manipulera de DNA-koder som ligger till grund för allt liv på jorden? Historien handlar om uthållighet, intuition och ren och skär tur.

Från ärtväxter till fruktflugor

Spirerad av Charles Darwins publikation Origin of Species år 1859 var det mesta av det biologiska tänkandet vid tiden för Mendels upptäckter upptaget av att lösa evolutionens gåtor. Mendels arbete publicerades i en obskyr vetenskaplig tidskrift och samlade damm i nästan 40 år. Anmärkningsvärt nog återupptäcktes det år 1900 av tre botanister som arbetade i olika laboratorier i Europa. Under 1900-talets första decennier ersattes växtgenetik av forskning om insekter och djur, och Mendels grundläggande lagar – som förklarar hur egenskaper förs vidare från generation till generation – testades på ett stort antal arter.

Drosophila melanogaster (även kallad fruktflugan), som är häpnadsväckande produktiv och bara har fyra kromosompar, har varit genetikernas arbetspjäs i nästan hundra år. I början av förra århundradet började Thomas Hunt Morgan och hans studenter vid Columbia University att avla fruktflugor i hundratusentals exemplar. På den tiden fanns inte ens terminologin för det som vi nu kallar genetik på plats. Botanisten William Bateson namngav området 1906, och tre år senare myntade den tyske biologen Wilhelm Johannsen termen “gen”.

År 1910 dök en ensam vitögd hanfluga upp i Morgans laboratorium. Morgan, som tidigare varit kritisk till Mendels teorier, kom att omfamna dem när de kunde beskriva överföringen av denna egenskap över generationer på ett korrekt sätt. Han kallade ett sådant drag för en mutation. Morgan använde mutationer för att gå bortom de lagar som styrde ärftligheten och undersöka de specifika mekanismer – själva generna – som genomför processen. Genom att hitta och avla fram hundratals synliga mutanter, bland annat sådana med variationer i kroppsfärg och vingform, kunde han och hans medarbetare skapa kromosomkartor som visade var på var och en av Drosophilas fyra kromosomer vissa gener låg – en tidig karta över fruktflugans genom.

Eugenik – den genetiska teorins mörka sida
Medan det vetenskapliga tänkandet om genetik fokuserade på Morgans och hans kollegors arbete under de tre första decennierna av 1900-talet, dominerade en grupp män och kvinnor kända som eugeniker den offentliga debatten. Eugenik är vetenskapen om att förbättra mänsklighetens egenskaper genom selektiv avel. Eugenikrörelsen, som fick sin kraft från invandringsfientliga känslor och en tro på vissa rasers genetiska överlägsenhet, underblåste rashat och ledde till diskriminerande lagar och sterilisering av cirka 30 000 påstådda “svagsinta” amerikaner. Lyckligtvis försvann eugeniken från det nationella rampljuset nästan lika snabbt som den hade uppstått, en övergång som påskyndades av förintelsens fasor och av framstegen inom genetik, evolutions- och befolkningsbiologi.

Molekylärgenetik tar över den klassiska genetiken
Som vissa biologer etablerade ett matematiskt ramverk för det sätt på vilket egenskaper förs vidare genom generationer, kämpade andra med att fastställa de kemiska komponenterna i det arvsmaterial som kan vara. Vissa höll fast vid tron att proteiner överförde egenskaper mellan generationer, medan andra hävdade att nukleinsyror var livets grundläggande byggstenar. År 1944 fastställde en rad geniala experiment som tre amerikanska biologer utförde på bakterien pneumokocker (som orsakar lunginflammation) att generna består av DNA. Denna upptäckt utlöste vad evolutionsbiologen Ernst Mayr kallade en “veritabel lavin av forskning om nukleinsyror” när biokemister skyndade sig att avslöja DNA:s fysiska struktur och kemiska egenskaper.

Enter the Double Helix
Under 1950-talet utvecklade vetenskapsmännen vid Cavendish Laboratories i Cambridge, England, röntgenkristallografi, en teknik som gjorde det möjligt att tolka den tredimensionella strukturen hos en kristalliserad molekyl. Det gjorde det möjligt för Maurice Wilkins och Rosalind Franklin att ta “ögonblicksbilder” av DNA som 1953 användes av James Watson och Francis Crick för att bygga sin numera berömda modell: de upptäckte att DNA hade formen av en spiraltrappa, eller dubbelspiral.

En av Watson och Cricks originalmodeller för DNA:s struktur som visas i AMNH:s utställning “The Genomic Revolution”. Roderick Mickens ©AMNH

Watson och Cricks största styrka låg i deras förmåga att förena sin modell med befintlig vetenskap. Så sent som 1933 påpekade Thomas Hunt Morgan att det inte fanns “någon samstämmig åsikt bland genetiker om vad generna är – om de är verkliga eller rent fiktiva”. Genom att arbeta på instinkt kunde Morgan inte vara säker på att hans genkartor var mer än en vild gåsjakt. Men från och med upptäckten 1944 att DNA verkligen var “stoffet” för ärftlighet blev genernas existens allt mindre teoretisk. Watson och Cricks upptäckt av DNA:s faktiska fysiska struktur skapade slutligen ett samförstånd bland genetikerna om att generna var verkliga. När grunderna för ärftlighet nu var klara började deras efterföljare undersöka och manipulera genetiska processer på molekylär nivå.

Djupare in i cellen

De andra viktiga aktörerna på molekylär nivå är proteiner – strukturer som är gjorda av aminosyror och som styr cellens funktion. På 1950-talet kom kemisten Fred Sanger på hur man kan bestämma aminosyrornas ordning i ett visst protein. Att proteiner består av linjära matriser av tjugo aminosyror och gener består av linjära matriser av fyra nukleinsyror, eller baser (DNA), kunde bara betyda en sak. Någon slags kod kopplade samman informationen i DNA med produktionen av proteiner. Det rigorösa tänkande och experimenterande som krävdes för att lösa pusslet lockade några av de största vetenskapliga hjärnorna som arbetade vid mitten av århundradet.

På 1960-talet fastställde Crick och kemisten Sydney Brenner hur DNA instruerar cellerna att tillverka specifika proteiner: en annan trippel av baser i DNA – så kallade kodoner – kodar för var och en av de tjugo aminosyrorna, vars kedjor bygger upp de olika proteinerna. Fler och fler kodoner identifierades under de följande åren, och koden visade sig så småningom vara densamma i alla organismer, från ormbunkar till flamingos.

Under tiden höll biokemisterna på att plocka isär cellen för att fastställa hur DNA replikerades, hur proteiner syntetiserades och vilken roll enzymerna spelade. År 1958 var Arthur Kornberg och Severo Ochoa de första att syntetisera DNA-molekyler i ett provrör. De fortsatte med att upptäcka ett stort antal enzymer och proteiner som är viktiga för DNA-replikation och översättning av proteiner. Andra var upptagna med att manipulera bakterier för att påskynda analysen av DNA och gener. En teknik som kallas rekombinant DNA – att klippa DNA från en organism och infoga det i en annan organisms DNA – uppfanns 1972, vilket skapade området genteknik. Denna enormt viktiga utveckling gjorde det möjligt att klona och modifiera gener och lade grunden för den moderna biotekniken. Till exempel används nu bakteriekolonier för att ekonomiskt tillverka insulin och humant tillväxthormon.

Den nyaste PCR-maskinen, DNA Engine Tetrad, amplifierar en målsekvens av DNA till mer än en miljon kopior på bara några timmar. Meg Carlough ©AMNH

Tekniken som gjorde det möjligt för forskare att se och manipulera specifika DNA-sekvenser utvecklades också. Ett avgörande genombrott var Kary Mullis uppfinning av polymeraskedjereaktionen (PCR) 1983, en process som genererar biljoner kopior av ett specificerat DNA-segment på några timmar. PCR förändrade molekylärbiologin genom att genetiskt material framställdes i tillräckligt stora mängder för att möjliggöra experiment.

Alla dessa upptäckter lade grunden för den första sekvenseringen av ett helt genom, det av ett litet virus kallat PhiX0174, 1977. Själva sekvensen avslöjade många okända frågor om gener och genstruktur, ett tema som återkom gång på gång när fler genomer sekvenserades: en bakterie 1995, den första högre organismen, rundmasken C. elegans, 1998, fruktflugan i mars 2000 och tre månader senare människan.

Att gå bortom genomet

Nu när det mänskliga genomet har sekvenserats flyttas tyngdpunkten till proteomik: studiet av alla de proteiner som generna kodar för. De cirka 30 000 gener som definierats inom ramen för Human Genome Project motsvarar 300 000 till 1 miljon proteiner. Medan ett genom är relativt fast, förändras proteinerna i en viss cell dramatiskt när generna slås på och stängs av som svar på omgivningen, och styr ett häpnadsväckande antal biologiska funktioner med utsökt precision.

Molekylärbiologer har nu börjat avslöja de komplexa sätt på vilka generna interagerar med varandra och med omgivningen för att åstadkomma en mängd olika resultat. Vi fortsätter att samla in och analysera information om både mänskliga och icke-mänskliga genomer i en häpnadsväckande takt.

Risker och fördelar med genetisk teknik

Förmågan att manipulera DNA gör oss kapabla att göra oerhörd skada på oss själva och vår miljö, samtidigt som den ger ett stort löfte om att förbättra våra liv på ett sätt som vi ännu inte har sett. Den nya tekniken kan öka möjligheterna till genetisk diskriminering och intrång i den genetiska integriteten. Vissa oroar sig för miljökonsekvenserna av att ändra arvsmassan hos olika växter och djur. I takt med att våra färdigheter och kunskaper ökar måste vi tänka ordentligt på hur vi ska hantera sådana potentiella konsekvenser.

Det råder dock ingen tvekan om att den genomiska tekniken kommer att förändra våra liv till det bättre. Jämförande genomik, som jämför sekvenser av hela arvsmassan från en rad organismer, kommer att främja vår förståelse av den naturliga världen och den roll som generna spelar i komplexa mänskliga sjukdomar. Möss har till exempel många gensekvenser som är identiska med människans, men genernas funktioner skiljer sig ofta åt. Genom att jämföra genfunktioner mellan möss och människor, eller mellan människor och andra arter, kan vi börja lösa många genetiska mysterier. Microarray-tekniken, som gör det möjligt för forskare att jämföra tiotusentals gener på en gång, lovar att avslöja sjukdomars genetiska rötter och förbättra vår förmåga att behandla dem. Det nya området farmakogenomik kommer att inleda en era av individanpassad medicin. Cancerpatienter kommer till exempel att få behandlingar som är skräddarsydda för deras specifika tillstånd i stället för att genomgå ineffektiva och försvagande behandlingar. Det kan till och med komma en tid då genetiker börjar manipulera våra gener för att förlänga människors livslängd och skapa en veritabel ungdomskälla. Slutligen kommer vår förståelse av livets träd och vår plats i den naturliga världen att fördjupas i takt med att vi sekvenserar genomet hos fler och fler arter.

För hundra år sedan funderade forskarna över arvsmekanismerna och betydelsen av ärftlighet och undrade: “Skulle vi kunna göra det?”. Vi kunde, och vi gjorde det. Och sekvenseringen av det mänskliga genomet är ytterligare en milstolpe i den urgamla strävan att förstå vårt ursprung och avkoda vårt biologiska öde.