När psykiatriker skriver ut ett recept på ett typiskt antidepressivt läkemedel som Zoloft eller Paxil förväntar de sig inte att deras patienter ska visa någon större förbättring på några veckor. Kliniska prövningar har dock visat att låga doser av ett läkemedel som kallas ketamin, som används i högre doser som bedövningsmedel och som tas på fritiden som hallucinogen (ibland kallad “Special K”), kan lindra symptomen på depression inom några timmar. Nu har forskare tagit reda på hur ketamin fungerar i hjärnan. I processen har de avslöjat en ny molekylär väg som är involverad i klinisk depression.

Neurovetaren Lisa Monteggia och hennes kollegor vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas började sitt arbete med ketamin genom att verifiera vad andra forskare har visat: 30 minuter efter att ha fått en dos ketamin visar möss som är benägna att drabbas av depression en lindring av sina symtom. När de sätts i ett badkar med vatten ger möss som anses deprimerade snabbt upp flyktförsöken och flyter istället orörliga. Efter ketaminbehandling simmar sådana möss under en längre tid i vattnet.

Monteggias team övergick sedan till att förstå hur läkemedlet påverkar hjärnan. Forskarna visste redan att ketamin binder till och blockerar en receptor i hjärnan som kallas NMDAR, vilket utlöser dess bedövningseffekter, så Monteggias grupp använde andra föreningar för att blockera NMDARs hos möss. Som vattentestet visade minskade djurens depression återigen, så forskarna visste att ketamins antidepressiva effekter också var beroende av NMDAR. Därefter studerade teamet hur nivåerna av vissa proteiner i hjärnan förändrades när mössen fick ketamin. Blockering av NMDAR med andra föreningar stänger av produktionen av vissa proteiner, men ketamin får neuronerna att tillverka mer av ett protein som kallas BDNF (brain-derived neurotrophic factor), rapporterar forskarna idag online i Nature. Resultaten tyder på en ny uppsättning molekyler som ketamin och NMDAR påverkar, och det innebär en ny uppsättning molekyler som är inblandade i depression.

“Det fanns inget prejudikat för detta”, säger Monteggia. “Vi hade ingen aning om varför blockering av en NMDAR skulle producera protein.” Det finns två sätt att aktivera NMDARs. Vissa aktiveras när de specifika neuronerna startar för att utföra en uppgift – vare sig det gäller inlärning, memorering eller tänkande. Men andra NMDAR aktiveras helt enkelt som bakgrundsbrus i hjärnan. Ketamin, visade forskarna, blockerar inte hjärnan från att aktivera NMDARs när den använder dem för att skicka ett specifikt meddelande. Men det blockerar dem från att skapa detta bakgrundsbrus. Även om forskarna länge har känt till hjärnans spontana nivå av bakgrundsneurofyllning är Monteggias studie den första som tyder på en koppling mellan sådant bakgrundsbrus och depression.

“Vad vi föreslår är att denna bakgrundsaktivitet är viktig”, säger Monteggia. Hon säger att kopplingen mellan spontan nervfyrning och depression också skulle kunna förklara varför elektrokonvulsiv terapi (även känd som “elchocksterapi”) lindrar depression – kanske ECT och ketamin återställer bakgrundsaktiviteten i hjärnan. Monteggias grupp har dessutom identifierat en ny molekyl som genomför NMDARs effekter på spontan hjärnaktivitet. När forskarna aktiverar detta protein, som kallas eEF2, i möss ser de samma snabbverkande antidepressiva verkan. Ett läkemedel som riktar sig mot eEF2 i stället för mot NMDARs skulle kunna behandla depression, säger Monteggia.

Carlos Zarate, psykiater vid National Institute of Mental Health i Bethesda, Maryland, som ledde många av de inledande studierna av ketamin som antidepressivt medel, säger att studien går långt när det gäller att avslöja en ny väg som är involverad i depression. “Det ger upphov till en ny serie måltavlor för läkemedel som inte har följts upp alls.”

Och även om ketamin används för kortvarig behandling av depression hos människor, hindrar dess potential för missbruk läkare från att förskriva det på lång sikt. Ett läkemedel som riktar sig mot ketaminvägen på ett annat sätt skulle kunna erbjuda antidepressiva läkemedel utan samma potential för missbruk. Nästa frågor, säger Zarate, är om eEF2 är ett säkert läkemedelsmål hos människor och vilka andra vägar som är inblandade i depression.