I takt med att den globala spridningen av SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2) – orsaken till COVID-19 – fortsätter, lär vi oss mer om effekterna av detta nya virus.

För många patogener i luftvägarna, inklusive influensavirus och respiratoriska syncytialvirus, är det de äldre som drabbas av de allvarligaste formerna av sjukdom och de högsta dödstalen. Till exempel dör endast 0,4 personer per 10 000 amerikaner mellan 18 och 49 år i den årliga influensan av den årliga influensan. Den siffran ökar till 5,9 personer per 10 000 för personer i åldern 65-74 år och 47,5 personer för personer över 74 år. De flesta av dessa sjukdomar kan dock också ha en förkärlek för att orsaka allvarlig sjukdom hos de allra yngsta.

I detta avseende är COVID-19 mycket annorlunda. Uppgifter från relativt tidigt i COVID-19-pandemin visade en dramatisk skillnad i antalet åldersassocierade dödsfall, med en falldödlighet på 4,5 procent för patienter i åldern 60 år och äldre jämfört med endast 1,4 procent för patienter under 60 år, med en falldödlighet för patienter under 30 år som varierade från noll till 0,19 procent.

Immunosenescence

Vi är immunologer med forskningsprogram som ägnar sig åt att utveckla vacciner. I och med att COVID-19 sätter fokus på de äldre som den åldersdemografi som är i störst behov av ett vaccin har vi känt oss tvungna att utvärdera hur bra forskarna är på att skräddarsy immuniseringsstrategier för denna population. Vår slutsats är att vaccinologer, inklusive oss själva, i stort sett har misslyckats med att inrikta sin forskning på att skräddarsy vaccinteknik för att framkalla robusta immunsvar hos äldre.

En kritisk faktor som gör de äldre mer mottagliga för infektionssjukdomar är vad immunologer kallar “immunosenescens”: nedgången i immunsystemets funktionalitet när människor åldras. Detta är också förknippat med en ökning av förekomsten av inflammatoriska sjukdomar, eftersom en äldre kropp tenderar att befinna sig i ett tillstånd av kronisk låggradig inflammation. Detta “inflammatoriska åldrande” är en av anledningarna till att äldre människor tenderar att utveckla allvarligare former av luftvägssjukdomar.

Kärnproblemet med SARS-CoV-2-infektion är inflammation i luftvägarna, vilket kan förvärras hos personer som är predisponerade för kraftiga inflammatoriska reaktioner.

Immunosenescens leder också till minskade svar på vaccination. Årliga influensavaccinationer är faktiskt notoriskt mindre effektiva hos äldre. Detta fenomen är mycket viktigt i samband med de massiva insatser och medel som världen över investeras i den ultrasnabba utvecklingen av vacciner mot COVID-19.

Det faktum att äldre människor inte svarar bra på vaccinationer har i stort sett ignorerats i de flesta diskussioner om COVID-19-vacciner, trots att detta är den grupp som har störst behov. De flesta av forskarsamhällets erfarenheter av vaccinutveckling för någon sjukdom har varit inriktade på att vaccinera relativt unga människor.

Unga möss och äldre människor

Här är en intressant övning för dem som läser den här artikeln: hitta så många originalforskningsartiklar som möjligt om ämnet vaccinutveckling där man har använt sig av djurmodeller (det kan handla om vilken sjukdom som helst). Titta sedan i underavsnittet i avsnittet “material och metoder” och kontrollera djurens ålder. Vi blev chockade av vad vi hittade.

Möss är de vanligaste djuren som används i preklinisk vaccinforskning och den överväldigande majoriteten av dessa är 12 veckor gamla eller yngre. Detta motsvarar människor som är 20 år eller yngre. Det är jämförelsevis mycket ovanligare att man i studier använder immunosenescenta möss som är minst 18 månader gamla och motsvarar en äldre människa.

Translationsstudier som tar lovande prekliniska upptäckter och förflyttar dem till kliniska prövningar använder ofta icke-mänskliga primater som rhesusmakaker. I de flesta fall är dessa ungefär tre till sex år gamla, vilket motsvarar en tonåring eller ung vuxen människa. Samma tendens gäller för alla andra djur som används för vaccinforskning.

Den kliniska prövningen i den tidiga fasen är inriktad på vaccinens säkerhet och inte på dess effektivitet. Därför testas alldeles för många vacciner aldrig i samband med åldrade immunsystem förrän vid kliniska prövningar i fas 2 och 3. Tiden för att upptäcka att ett vaccin inte fungerar bra i samband med immunosenescens är inte i detta extremt sena skede, när det är för sent att åtgärda problemet. Denna testning bör börja i den prekliniska fasen där en iterativ process kan följas för att skräddarsy ett vaccin för ett senescent immunsystem.

Interessant nog har många kommersiella leverantörer av djur som är uppfödda för forskningsändamål inte tillräckliga lager av gamla djur. Det är oroande att de flesta gamla möss som är lätt tillgängliga är av C57BL/6-stammen. Detta är den vanligaste stammen som används inom forskningen, och den är känd för att ha ett immunförsvar som är starkt inriktat på effektiva reaktioner mot virus.

Intressant nog drabbas äldre möss av en allvarligare form av sars efter infektion, i likhet med äldre människor. Överdriven användning av unga möss med immunsystem som är optimala för antivirala reaktioner, och som upplever mindre allvarlig sjukdom, skulle kunna snedvrida resultaten på ett sätt som överskattar vaccinens potential att fungera väl hos äldre.

Utveckling av vaccin för en viktig demografisk grupp

Personer i åldrarna 65 år och äldre drabbas av de allvarligaste fallen av COVID-19 och har den högsta associerade dödligheten. Om målet är att ha COVID-19-vacciner klara för allmän användning i början av 2021 är de enda som har en chans de som för närvarande befinner sig i kliniska prövningar. Det är troligt att de flesta av dessa inte genomgått preklinisk optimering för en äldre befolkning, vilket innebär att dessa första generationens COVID-19-vacciner kan prestera dåligt hos de människor som behöver dem mest.

För COVID-19-pandemin är det för sent att gå tillbaka och bygga in dessa överväganden i de prekliniska testerna. Det är dock absolut nödvändigt att forskare som fortfarande befinner sig i den prekliniska fasen införlivar head-to-head-tester av sina vaccinkandidater i unga respektive gamla djur och utvecklar strategier för att optimera dem i de senare. Detta kommer att hjälpa världen att förbereda sig för nästa utbrott av ett farligt coronavirus.

För övrigt bör fokus på de äldre införlivas i andra program för utveckling av vacciner, inklusive de för att behandla cancer, som har den högsta förekomsten hos äldre människor.

Det finns genomförbara strategier för att förbättra vacciners effektivitet hos äldre personer, bland annat genom att ändra formuleringar, doser och administreringsvägar. Det krävs dock avsevärd tid och lämpliga djurmodeller för att genomföra denna forskning. Det är möjligt att äldre människor kan behöva fundamentalt annorlunda vaccinationsregimer än yngre människor.

Och även om ett fåtal forskare genomför vaccinstudier på gamla djur, måste överväganden om äldre människor antas av betydligt fler vaccinologer. Detta är av växande betydelse för länder med en åldrande befolkning. Detta kommer att innebära att man måste ändra den nuvarande filosofin inom området för vaccinutveckling och införliva ålder som en kritisk variabel.