Abstract
El tratamiento eficaz de la polineuropatía sensomotora diabética sigue siendo un reto. Para evaluar la eficacia y la seguridad del ácido α-lipoico (ALA) durante 20 semanas, realizamos un estudio multicéntrico abierto de retirada aleatoria, en el que 45 pacientes con diabetes tipo 2 y polineuropatía sintomática fueron tratados inicialmente con ALA (600 mg tid) durante 4 semanas (fase 1). Posteriormente, los pacientes que respondieron fueron aleatorizados a recibir ALA (600 mg qd; ) o a la retirada de ALA () durante 16 semanas (fase 2). Durante la fase 1, la puntuación total de los síntomas (TSS) disminuyó de 8,9 ± 1,8 puntos a 3,46 ± 2,0 puntos. Durante la fase 2, la TSS mejoró de 3,7 ± 1,9 puntos a 2,5 ± 2,5 puntos en el grupo tratado con ALA () y se mantuvo sin cambios en el grupo de retirada de ALA. El uso de medicación analgésica de rescate fue mayor en el grupo de retirada de ALA que en el grupo tratado con ALA (). En conclusión, en los pacientes diabéticos de tipo 2 con polineuropatía sintomática que respondieron a la administración inicial de ALA en dosis altas (600 mg tid) durante 4 semanas, el tratamiento posterior con ALA (600 mg qd) durante 16 semanas mejoró los síntomas neuropáticos, mientras que la retirada de ALA se asoció a un mayor uso de medicamentos analgésicos de rescate. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879.
1. Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 es uno de los trastornos más prevalentes en México y en el mundo. Con base en los resultados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012 (ENSANUT 2012), en México existen 6.4 millones de individuos diabéticos diagnosticados y 1.8 millones presentan complicaciones diabéticas . Dado que las complicaciones diabéticas crónicas se asocian con una morbilidad considerable y un aumento de la mortalidad y tienen un impacto directo en los costos de atención médica, es importante buscar tratamientos eficaces que reduzcan parte de la carga asociada a las complicaciones microvasculares diabéticas crónicas, como la neuropatía.
La neuropatía dolorosa se encuentra en alrededor de un tercio de todos los pacientes diabéticos y predice la morbilidad y la mortalidad cardiovascular . La neuropatía dolorosa se observa en el 13-26% de los individuos con diabetes y ejerce un impacto sustancial en la calidad de vida . La terapia intensiva de la diabetes se considera el enfoque causal para prevenir y tratar la NPD, pero las pruebas actuales sugieren que el control glucémico optimizado suele ser insuficiente para prevenir completamente el desarrollo y la progresión de la NPD, especialmente en los pacientes diabéticos de tipo 2 . Además, la glucemia casi normal es difícil de conseguir en un número considerable de personas con diabetes. El tratamiento sintomático del dolor neuropático mediante monoterapia analgésica suele tener una eficacia modesta, y la respuesta inadecuada a los tratamientos farmacológicos constituye una importante necesidad no cubierta en los pacientes con dolor neuropático. Además, estos fármacos han sido diseñados únicamente para aliviar el dolor, pero no para influir favorablemente en la fisiopatología de la neuropatía subyacente.
El estrés oxidativo desempeña un papel importante en la patogénesis de las complicaciones microvasculares diabéticas, incluida la neuropatía . Sobre la base de los mecanismos putativos que subyacen a la DSPN, se han desarrollado varios enfoques terapéuticos que incluyen antioxidantes como el ácido α-lipoico (ALA) para disminuir el estrés oxidativo aumentado . En el estudio NATHAN 1, el tratamiento de 4 años con ALA en DSPN de leve a moderada, esencialmente asintomática, dio lugar a una mejora clínicamente significativa y a la prevención de la progresión de las deficiencias neuropáticas. Anteriormente informamos en un meta-análisis que incluía los ensayos de 3 semanas que el tratamiento con ALA (600 mg/día i.v.) mejoraba tanto los síntomas neuropáticos positivos como los déficits neuropáticos en un grado clínicamente significativo en pacientes diabéticos con DSPN sintomática . Dos meta-análisis publicados recientemente confirmaron estos resultados. Sin embargo, se llegó a la conclusión de que cuando se administra por vía intravenosa a una dosis de 600 mg/día durante un período de 3 semanas, el ALA conduce a una reducción clínicamente relevante del dolor neuropático, pero sigue sin estar claro si las mejoras significativas observadas tras 3-5 semanas de administración oral son clínicamente relevantes . Por lo tanto, se justifica la realización de más estudios en DSPN sintomática utilizando ALA oral durante periodos de tiempo más largos.
El objetivo de este estudio abierto de retirada aleatoria con reclutamiento enriquecido multicéntrico fue evaluar la eficacia y seguridad de ALA utilizando 600 mg qd durante 16 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 y DSPN sintomática que respondieron al tratamiento inicial de 4 semanas con 600 mg tid.
2. Materiales y métodos
Este ensayo se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética de la Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, México. Todos los participantes proporcionaron un consentimiento informado por escrito (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879). Se invitó a los pacientes diabéticos de tipo 2 (según los criterios de la Asociación Americana de la Diabetes (ADA)) con DSPN sintomática, definida como la presencia de síntomas neuropáticos (dolor, parestesias o entumecimiento), a participar en este ensayo de retirada aleatoria de inscripción enriquecida, multicéntrico y abierto. Los criterios de inclusión fueron una Puntuación Total de Síntomas (TSS) >7 puntos, HbA1c <10% y creatinina sérica <2 mg/dL. Los criterios de exclusión fueron la evidencia de enfermedades cardiovasculares activas, tumores malignos o cualquier otra condición que causara dolor neuropático, el uso de fármacos analgésicos, antidepresivos o antiepilépticos, o cualquier otra medicación destinada a aliviar el dolor neuropático. Además, se excluyeron las pacientes en edad fértil que no utilizaban ningún método anticonceptivo eficaz y que estaban bajo la vigilancia de un ginecólogo certificado.
Fase 1. Todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión recibieron 600 mg de ácido α-lipoico (ALA) (Meda Pharma, Alemania) por vía oral, 30 minutos después de cada comida principal durante 4 semanas. Durante la fase 1, no se permitió ninguna medicación para el alivio del dolor neuropático. Cada centro participante se encargó de mantener el control glucémico según el criterio del investigador, intentando que todos los pacientes fueran tratados según las directrices de la ADA. Todos los pacientes fueron vistos una vez a la semana y, en cada visita al centro, se evaluó la TSS junto con un recuento de píldoras para asegurar la adherencia al fármaco, la presencia de eventos adversos y, si era necesario, los ajustes del tratamiento para mantener los niveles de glucosa dentro de los objetivos de la ADA. Los pacientes con una reducción de la SST >3 puntos al final de la fase 1 fueron seleccionados para pasar a la fase 2 del estudio. Los pacientes con una disminución <3 puntos en la SST o que utilizaban otros fármacos para el dolor neuropático fueron excluidos de la fase 2 del estudio.
Fase 2. Los pacientes con una disminución de ≥3 puntos de TSS después de la fase 1 fueron aleatorizados para recibir 600 mg de ALA por vía oral qd durante 16 semanas o la retirada de ALA. Se programó la visita de los pacientes a la clínica cada 2-3 semanas para el TSS, el monofilamento y la evaluación. Si era necesario, se prescribía al paciente una medicación analgésica de rescate que se controlaba en cada visita. El criterio de valoración primario fue el cambio en la SST que consistía en cuatro componentes individuales (dolor ardiente, dolor lancinante, parestesias y entumecimiento) en los dos grupos estudiados en la fase 2.
Se realizó un examen neurológico al inicio y después de las fases 1 y 2 que incluía la prueba del monofilamento, el umbral de percepción de la vibración (VPT) y los reflejos del tobillo. Se aplicó un monofilamento de nylon de 10 g (Thio-Feel Meda Pharma, Alemania) en cuatro puntos anatómicos de cada pie (1ª, 3ª y 5ª cabezas metatarsales y superficie plantar del hallux distal) como se ha descrito previamente (respuesta correcta = 1 punto, con un máximo de 4 puntos en cada pie). Ocho respuestas correctas se consideraron normales y de 1 a 7 respuestas correctas indicaron una sensación reducida del monofilamento, mientras que se asumió la ausencia de sensación si ninguna respuesta era correcta. El VPT se evaluó utilizando un diapasón de 128 Hz (Thio-Vib, Meda Pharma, Alemania) aplicado bilateralmente en la punta del dedo gordo. Las respuestas se clasificaron como anormales (sin percepción de la vibración), presentes (el examinador percibe la vibración <10 segundos después de que el paciente haya informado de la desaparición de la percepción de la vibración) y reducidas (el examinador percibe la vibración >10 segundos después de que el paciente haya informado de la desaparición de la percepción de la vibración). Los reflejos del tobillo se clasificaron como normales, disminuidos y ausentes.
2,1. Análisis estadístico
Todos los datos se analizaron utilizando el software del paquete estadístico SPSS v16. Para comparar variables categóricas se utilizó el test y, para las variables continuas, se aplicó el -test para muestras independientes o pareadas. Los datos se expresan como valores porcentuales con intervalos de confianza (IC) del 95% o media ± DE (Tabla 1) o media ± SEM (Figuras 1 y 2).
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| Los valores son la media ± DE o los porcentajes con un IC del 95%. OADs: fármacos antidiabéticos orales; VPT: umbral de percepción de vibraciones. |
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3. Resultados y discusión
3.1. Resultados
Cuarenta y cinco pacientes participaron en la fase 1 del estudio, 12 de los cuales fueron excluidos por diferentes razones, incluyendo 4 participantes con una reducción de la SST < 3 puntos, 6 sujetos que se retiraron del estudio por razones personales y 2 individuos que utilizaban medicación prohibida. Los datos demográficos y clínicos de los pacientes en el momento de la aleatorización se muestran en la Tabla 1. No se observaron diferencias significativas entre los grupos para ninguno de los parámetros enumerados, excepto para el VPT anormal en el hallux derecho, que fue más frecuente en el grupo que se retiró del ALA ().
Durante la fase 1, la TSS disminuyó de 8,9 ± 0,3 puntos a 3,5 ± 0,3 puntos () en el grupo que respondió y de 7,7 ± 0,4 a 6,2 ± 0,9 puntos en los que no respondieron (Figura 1). En la figura 2 se muestra la evolución de la SST en los dos grupos estudiados durante la fase 2. La SST disminuyó de 3,7 ± 0,5 puntos a 2,5 ± 0,6 puntos en el grupo tratado con ALA (), mientras que, en el grupo de retirada de ALA, la SST se mantuvo sin cambios, con 3,2 ± 0,5 puntos en la aleatorización y 3,1 ± 0,8 puntos al final del estudio (). La evolución de los cuatro componentes individuales de la SST durante la fase 2 se ilustra en la Figura 3. El dolor ardiente y las parestesias disminuyeron desde el momento de la aleatorización hasta el final del estudio (ambos), mientras que el dolor lancinante y el entumecimiento no cambiaron en el grupo tratado con ALA.
Los porcentajes con un IC del 95% de pacientes con sensación reducida al monofilamento y a la vibración y reflejo del tobillo disminuido/ausente al inicio y después de 4 semanas (fase 1) se dan en la Tabla 2. El VPT en el hallux derecho e izquierdo mejoró significativamente desde el inicio hasta las 4 semanas, mientras que no se observaron cambios significativos en el resto de los signos neuropáticos. Los porcentajes, con un IC del 95%, de pacientes con disminución de la sensibilidad al monofilamento y a la vibración y disminución/ausencia del reflejo del tobillo en los dos grupos estudiados durante la fase 2 se muestran en la Tabla 3. No se observaron diferencias significativas entre los grupos para los cambios en los déficits neuropáticos durante la fase 2.
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| VPT: umbral de percepción de vibraciones. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Los porcentajes con IC del 95% de pacientes que requirieron medicación analgésica de rescate durante la fase 2 se dan en intervalos de 4 semanas en la tabla 4. El uso de medicación analgésica de rescate fue mayor en el grupo de retirada de ALA que en el grupo tratado con ALA (76,5% frente a 43,8%, ). Los analgésicos individuales utilizados como medicación de rescate se enumeran en la Tabla 5. En la Figura 4 se presenta la evolución de la SST en las semanas 8-20 en los participantes que recibieron tratamiento con ALA y en aquellos a los que se les retiró el ALA por separado para los subgrupos que recibieron medicación analgésica de rescate y los que no. En general, la SST tendió a aumentar en los sujetos que recibieron medicación de rescate en el grupo de tratamiento con ALA, mientras que la SST disminuyó en aproximadamente un 50% en el grupo al que se le retiró la ALA hasta un nivel idéntico al observado en el subgrupo sin medicación de rescate. En los sujetos que no recibieron medicación de rescate analgésica, la SST tendió a disminuir en el grupo de tratamiento con ALA, mientras que se mantuvo bastante constante en el grupo de retirada de ALA. No se observaron diferencias significativas entre y dentro de los subgrupos que recibieron medicación analgésica de rescate y los que no la recibieron.
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(a)
(b)
(a)
(b)
En el grupo tratado con ALA, la HbA1c fue de 9,3 ± 3,0% a las 4 semanas y de 8,2 ± 2,2% al final del estudio (), mientras que en el grupo de retirada de ALA la HbA1c fue de 8,1 ± 1,4% a las 4 semanas y de 7,7 ± 1,7% al final del estudio (). No se observaron acontecimientos adversos emergentes del tratamiento a lo largo del estudio.
3.2. Discusión
El dolor asociado a la DSPN ejerce un impacto sustancial en la calidad de vida, particularmente al causar una interferencia considerable en el sueño y el disfrute de la vida . Sin embargo, el impacto de la DSPN sigue siendo subestimado tanto por los médicos como por los pacientes. En una encuesta realizada en el Reino Unido, sólo el 65% de los pacientes con diabetes recibieron tratamiento para su dolor neuropático, a pesar de que el 96% había informado del dolor a su médico . Otro estudio descubrió que al 20% de los pacientes diabéticos de >65 años que recibían medicamentos relacionados con el dolor y que tenían un diagnóstico de neuropatía periférica en los 30 días siguientes a su prescripción se les recetaron antidepresivos tricíclicos (ATC). Entre estos pacientes, casi el 50% tenía comorbilidades y/o recibía otros medicamentos que podían hacer que la prescripción de ATC fuera potencialmente inapropiada. Por lo tanto, muchos pacientes diabéticos de edad avanzada con DSPN que reciben tratamiento con ATC pueden ser tratados de forma inapropiada. Agentes más seguros, como el ALA, pueden ser más apropiados, especialmente en la población diabética de edad avanzada. En una encuesta basada en la población alemana, el 77% de los casos con DSPN no sabían que padecían el trastorno, definido como la respuesta “no” a la pregunta “¿Le ha dicho alguna vez un médico que sufre daño nervioso, neuropatía, polineuropatía o pie diabético?” Aproximadamente una cuarta parte de los sujetos con diabetes conocida nunca se habían sometido a un examen del pie. Incluso entre los individuos con diabetes conocida que declararon haberse sometido a un examen de los pies por parte de un médico, el 72% de los que tenían DSPN resultaron no ser conscientes de tener DSPN . Por lo tanto, todavía existe una alta prevalencia de desconocimiento de tener DSPN clínica entre los pacientes diabéticos y una frecuencia insuficiente de exámenes profesionales del pie, lo que sugiere una atención inadecuada a la práctica de prevención del pie diabético . Asimismo, en México, suele pasar un tiempo relativamente largo antes de que los pacientes con DSPN reciban un diagnóstico correcto y un tratamiento adecuado. En nuestra propia encuesta, descubrimos que los pacientes diabéticos sufren dolor neuropático durante unos 2 años antes de recibir tratamiento profesional.
En este contexto, los resultados de este estudio abierto multicéntrico de inscripción enriquecida y retirada aleatoria (EERW) demuestran que, en los pacientes diabéticos de tipo 2 con polineuropatía sintomática que respondieron a la administración inicial de ALA en dosis altas (600 mg tid) durante 4 semanas, el tratamiento posterior con ALA (600 mg qd) durante 16 semanas dio lugar a una mejora del SST. En particular, el dolor ardiente y las parestesias, más que el dolor lancinante y el entumecimiento, contribuyeron a la mejora del SST en el grupo tratado con ALA al final del estudio. Por el contrario, los síntomas neuropáticos no cambiaron durante la retirada del ALA durante 16 semanas, pero esto pudo lograrse obviamente sólo a costa de un mayor uso de medicación analgésica de rescate en la semana 20 en el 53% de los sujetos en los que se retiró el ALA frente al 25% de los tratados con ALA. De hecho, en los sujetos que recibieron medicación de rescate, la SST disminuyó en aproximadamente un 50% en el grupo de retirada de ALA hasta el mismo nivel observado en el subgrupo de retirada de ALA sin medicación de rescate al final del estudio. En el contexto del mecanismo de acción del fármaco es tentador especular que el efecto inicial sobre los síntomas neuropáticos y la sensación de vibración inducido por el tratamiento con altas dosis de ALA fue mediado por la reducción del estrés oxidativo y puede persistir durante algún tiempo. Por lo tanto, el hallazgo de que la eficacia persistió en los sujetos que no tomaron la medicación de rescate merece un estudio más profundo. Dado que las tasas de respuesta del TSS al tratamiento con ALA por vía oral suelen rondar el 50-60%, no es de extrañar que 4 pacientes (25%) que recibían ALA necesitaran medicación analgésica de rescate durante la fase 2. Incluso en los ensayos que utilizan analgésicos eficaces para la neuropatía diabética dolorosa, la dosis media diaria para el uso concomitante de paracetamol tiende a ser similar durante el tratamiento con placebo (203 mg) y el tratamiento activo (152 mg).
Los ensayos ORPIL y SYDNEY 2 informaron previamente de que el tratamiento oral con ALA produce una reducción significativa de los síntomas neuropáticos puntuados por el TSS en pacientes diabéticos con DSPN sintomática. Sin embargo, la duración del tratamiento con ALA en estos ensayos fue de sólo 3 y 5 semanas, respectivamente. Por lo tanto, el presente estudio amplía los conocimientos actuales al demostrar que el tratamiento con ALA utilizando una dosis de carga de 600 mg tid durante 4 semanas, seguida de 600 mg qd durante 16 semanas, es eficaz para reducir los síntomas neuropáticos en pacientes con DSPN sintomática. Se utilizó un diseño de ensayo EERW para aumentar la sensibilidad mediante la eliminación de los no respondedores definitivos y para obtener una indicación de la proporción global de pacientes que se benefician . Los diseños enriquecidos pueden limitar la aleatorización a los sujetos que han respondido a un tratamiento y/o tolerado sus efectos secundarios, que no han respondido a uno o más tratamientos activos o al placebo, o que se caracterizan por diversas características clínicas . Este diseño puede proporcionar una mayor sensibilidad del ensayo cuando la aleatorización se limita a los sujetos que han demostrado una respuesta al tratamiento clínicamente significativa durante una fase de etiqueta abierta, y las respuestas al tratamiento en la fase de etiqueta abierta son más directamente aplicables a la práctica clínica . De hecho, recientemente se ha aplicado con éxito un diseño de ensayo EERW en estudios pivotales que evalúan la eficacia del tratamiento con opioides en la neuropatía diabética dolorosa.
Durante la fase inicial de 4 semanas, la TSS se redujo en los respondedores en casi dos tercios, de 8,9 ± 1,8 puntos a 3,5 ± 2,0 puntos (). No obstante, la continuación del tratamiento con ALA utilizando 600 mg qd durante otras 16 semanas dio lugar a un nuevo descenso de la TSS en un 32% y fue seguro. Dada la circunstancia de que el nivel de TSS alcanzado en los respondedores tras la fase inicial de 4 semanas ya era relativamente bajo, sugerimos que la reducción media de la TSS en 1,2 puntos tras otras 16 semanas de tratamiento con ALA es clínicamente significativa. Esta noción está respaldada por el metanálisis publicado por Mijnhout y otros, que muestra una diferencia media estandarizada (IC del 95%) en la TSS entre el ALA y el placebo de 1,78 (1,10-2,45) puntos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el nivel inicial de TSS en el grupo tratado con ALA 600 mg qd en el estudio SYDNEY 2 fue de 9,4 ± 1,9 puntos, similar al nivel inicial de TSS observado en el presente estudio, pero en este caso el margen de mejora adicional después de 4 semanas fue mucho menor que en el estudio SYDNEY 2.
Una limitación de este estudio es el diseño de estudio abierto que incluye un brazo de control sin tratamiento. Por lo tanto, no se puede excluir el sesgo debido a la no inclusión del tratamiento con placebo durante la fase 2 del estudio. Otra limitación es que no se incluyeron estudios de conducción nerviosa como medida objetiva de la función nerviosa. Sin embargo, el estudio NATHAN 1 demostró que puede esperarse una mejora de las alteraciones neuropáticas más que de la conducción nerviosa después de 4 años de tratamiento con ALA . Un punto fuerte del presente ensayo es su diseño de inscripción enriquecido, que permite la selección de respondedores, lo que refleja el enfoque del mundo real del tratamiento más de cerca que el ensayo clínico aleatorio estándar.
4. Conclusiones
En este estudio abierto de retirada aleatoria con reclutamiento enriquecido multicéntrico demostramos que en los pacientes que respondieron a la administración inicial de ALA en dosis altas (600 mg tid) durante 4 semanas, el tratamiento posterior con ALA (600 mg qd) durante 16 semanas disminuyó eficazmente los síntomas neuropáticos, mientras que la retirada de ALA se asoció con un mayor uso de fármacos analgésicos de rescate en pacientes diabéticos de tipo 2 con DSPN sintomática.
Conflicto de intereses
Dan Ziegler es consultor y/o miembro del consejo asesor de las siguientes empresas: Meda, Eli Lilly, Pfizer, Wörwag, Takeda, Glenmark, Astellas y Mitsubishi Tanabe. Carlos García fue empleado de Bayer México.
Contribución de los autores
Héctor García-Alcala diseñó el estudio. Héctor García-Alcala y Dan Ziegler escribieron y editaron el artículo. Héctor García-Alcala, Celia Isabel Santos Vichido, Silverio Islas Macedo, Christelle Nathalie Genestier-Tamborero, Marissa Minutti-Palacios, Omara Hirales Tamez y Carlos García contribuyeron al diseño del estudio, realizaron el estudio y recopilaron los datos.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer al Dr. Alexander Strom por dibujar las figuras. Este estudio fue financiado por MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Alemania.