Abstrakt a úvod

Abstrakt

Cíl – inzulín glargin (Lantus) je analog inzulínu s prodlouženým účinkem, který má větší stabilitu a délku působení než běžný lidský inzulín. Dlouhé trvání účinku a snížený výskyt hypoglykémie poskytují potenciální výhody pro jeho použití v těhotenství. Placentární farmakokinetika inzulinu glargin však nebyla studována. Cílem této studie proto bylo zjistit, zda inzulin glargin přechází přes lidskou placentu pomocí techniky perfundovaných lidských placentárních laloků.
Plán výzkumu a metody – placenty byly získány s informovaným souhlasem po elektivním porodu císařským řezem u nekomplikovaného těhotenství v termínu. Do mateřského oběhu byl přidán inzulin glargin v terapeutické koncentraci 150 pmol/l (20 μU/ml). Další experimenty byly prováděny při koncentracích inzulinu glarginu 1 000krát vyšších než terapeutické hladiny (150, 225 a 300 nmol/l). Pro další potvrzení nálezů byla dokončena následná perfuze, při níž zůstal mateřský okruh otevřený a inzulin glargin byl kontinuálně infundován v koncentraci 150 pmol/l. Výskyt inzulinu glargin v oběhu plodu byl analyzován chemiluminiscenční imunoanalýzou.
Výsledky – Výsledky perfuzí provedených při terapeutických koncentracích (150 pmol/l) inzulinu glargin neprokázaly žádný detekovatelný inzulin glargin v oběhu plodu. Po perfuzi s velmi vysokými koncentracemi inzulinu glarginu 150, 225 a 300 nmol/l zůstala rychlost přenosu nízká, a to 0,079 ± 0,01, 0,14 a 0,064 pmol – min-1 – g tkáně-1 .
Závěry – inzulin glargin při použití v terapeutických koncentracích pravděpodobně nepřechází přes placentu.

Úvod

V současné době je pro léčbu diabetu k dispozici několik nových dlouhodobě působících inzulinových analog, jako jsou glargin a detemir. Tyto dlouhodobě působící inzuliny mají výhodu velmi dlouhého eliminačního poločasu (24 h), čímž se předchází vrcholu koncentrací inzulinu. Absence vrcholu při užívání těchto inzulinových analog vedla ke snížení výskytu symptomatických, celkových a nočních hypoglykémií u pacientů s diabetem 1. typu. Kromě toho se tato analoga stále častěji používají u pacientů s diabetem 2. typu, kterým zajišťují lepší kontrolu glykémie a snížení hypoglykémie. S jejich zvýšeným používáním se může stát, že více žen s diabetem otěhotní v době, kdy tyto inzulíny užívají, nebo zjistí, že tyto inzulíny užívají v době, kdy plánují těhotenství. Tyto inzulíny mohou být zvláště užitečné v těhotenství, protože přísná kontrola glykémie během těhotenství snižuje riziko mateřských a fetálních komplikací a zmírňuje jejich závažnost. Studie však ukázaly, že závažná hypoglykémie je často důsledkem pokusů o dosažení přísné kontroly glykémie v těhotenství. Použití těchto inzulinových analog by pacientkám pomohlo dosáhnout vynikající kontroly glykémie bez rizika hypoglykémie matky.

Insulin glargin (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) je dlouhodobě působící inzulinový analog, který se od běžného lidského inzulinu liší přidáním dvou molekul argininu na COOH zakončení β-řetězce a nahrazením kyseliny asparagové glycinem v poloze A21. Tyto molekulární změny způsobují, že se lék po subkutánní injekci vysráží, což zvyšuje stabilitu a délku účinku.

Předpokládá se, že inzulin neprochází placentární bariérou kvůli své velké molekulární velikosti. Bylo však prokázáno, že hovězí/vepřový inzulin prochází placentou prostřednictvím tvorby komplexů inzulinu a protilátek, což vede k makrosomii plodu navzdory vynikající kontrole glykémie. Zatímco vychytávání inzulinu do buněčných kompartmentů probíhá především receptorem zprostředkovanou endocytózou, existují i další mechanismy, které mohou umožnit jeho přenos přes biologické membrány, jako je pinocytóza a zapojení membránových transportérů. Mezi možné důsledky transplacentárního přenosu inzulinových analogů, jako je inzulin glargin, patří teratogenita, imunogenita a mitogenita. Konkrétně bylo prokázáno, že strukturální modifikace inzulinu způsobují změněnou afinitu k receptoru pro inzulin a IGF-1. Ačkoli jsou dosavadní důkazy rozporuplné, jedna studie prokázala, že glargin má šestkrát až osmkrát zvýšenou afinitu k receptoru IGF-1 u buněčné linie osteosarkomu Saos/B10. Existují obavy, že tyto vlastnosti podporující růst mohou vést ke zvýšenému růstu plodu a dalším mitogenním účinkům v případě, že inzulin projde placentou. Je dobře známo, že pro bezpečnou a účinnou léčbu žen s diabetem v těhotenství je nezbytná vynikající kontrola glykémie v průběhu těhotenství při minimalizaci hypoglykémie matky. V důsledku toho je třeba řešit otázky expozice a bezpečnosti plodu při zavádění nových a potenciálně prospěšných inzulinových analogů, jako je inzulin glargin, pro použití v těhotenství. Ačkoli existuje několik kazuistik a sérií případů popisujících pacientky, které prošly těhotenstvím s použitím glarginu, dosud neexistují studie, které by se zabývaly placentární farmakokinetikou glarginu. Cílem této studie bylo zjistit, zda inzulin glargin přechází přes placentu do fetální cirkulace pomocí techniky ex vivo perfuze lidských placentárních laloků.

.