Resumo e Introdução

Abstract

Objective-Insulin glargine (Lantus) é uma insulina de acção prolongada análoga com maior estabilidade e duração de acção do que a insulina humana regular. A longa duração de acção e a diminuição da incidência de hipoglicémia proporcionam potenciais vantagens para o seu uso na gravidez. No entanto, a farmacocinética placentária da glargarina insulínica não foi estudada. Portanto, o objetivo deste estudo foi determinar se a glargina de insulina cruza a placenta humana usando a técnica do lóbulo placentário perfundido humano.
Desenho e métodos de pesquisa-Placentae foram obtidos com consentimento livre e esclarecido após o parto cesáreo eletivo de gravidezes a termo não complicadas. Glargina insulínica, a uma concentração terapêutica de 150 pmol/l (20 μU/ml) foi adicionada à circulação materna. Foram realizadas experiências adicionais com concentrações de glargina de insulina 1.000 vezes superiores aos níveis terapêuticos (150, 225, e 300 nmol/l). Uma perfusão subsequente para a qual o circuito materno permaneceu aberto e a glargina de insulina foi continuamente infundida a 150 nmol/l foi completada para posterior confirmação dos resultados. O aparecimento da glargina de insulina na circulação fetal foi analisado através de um imunoensaio de quimioluminescência.
Resultados-Resultados de perfusões realizadas em concentrações terapêuticas (150 pmol/l) de glargina de insulina não mostraram nenhuma glargina de insulina detectável no circuito fetal. Após perfusão com concentrações muito altas de glargina insulínica de 150, 225 e 300 nmol/l, a taxa de transferência permaneceu baixa em 0,079 ± 0,01, 0,14 e 0,064 pmol – min-1 – g de tecido – 1, respectivamente.
Conclusões- A glargina de insulina, quando usada em concentrações terapêuticas, não é provável que atravesse a placenta.

Introdução

Novos análogos de insulina de ação prolongada, tais como glargina e detemir, estão atualmente disponíveis para o tratamento da diabetes. Estas insulinas de acção prolongada têm a vantagem de uma semi-vida de eliminação muito longa (24 h), evitando um pico nas concentrações de insulina. A ausência de um pico com o uso destes análogos de insulina levou à diminuição da incidência de hipoglicemia sintomática, geral e noturna em pacientes com diabetes tipo 1. Além disso, esses análogos estão sendo cada vez mais usados em pacientes com diabetes tipo 2, para os quais eles fornecem um melhor controle glicêmico e reduzem a hipoglicemia. Com o seu uso aumentado, mais mulheres com diabetes podem encontrar-se grávidas enquanto tomam estes insulínicos ou acham que estão tomando estes insulínicos enquanto planejam uma gravidez. Tais insulinas podem ser particularmente úteis na gravidez porque um controle glicêmico apertado durante a gestação diminui o risco de complicações maternas e fetais e atenua a sua gravidade. Estudos têm demonstrado, no entanto, que a hipoglicemia grave é frequentemente uma consequência das tentativas de alcançar um controlo glicémico apertado durante a gravidez. O uso destes análogos de insulina ajudaria os pacientes a alcançar um excelente controle glicêmico sem o risco de hipoglicemia materna.

Insulina glargina (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) é um análogo de insulina de ação prolongada que difere da insulina humana regular pela adição de duas moléculas de arginina ao terminal COOH da cadeia β e a substituição de ácido aspártico por glicina na posição A21. Estas alterações moleculares provocam a precipitação da droga por injeção subcutânea, aumentando a estabilidade e a duração da ação.

Acredita-se que a insulina não atravessa a barreira placentária devido ao seu grande tamanho molecular. No entanto, a insulina bovina/de porco tem demonstrado atravessar a placenta através da formação de complexos insulino-anticorpos, levando à macrossomia fetal apesar do excelente controlo glicémico. Enquanto a absorção de insulina pelos compartimentos celulares é feita principalmente por endocitose mediada por receptores, existem outros mecanismos que podem permitir a sua transferência através das membranas biológicas, como a pinocitose e o envolvimento de transportadores de membranas. As possíveis consequências da transferência transplacentária de análogos de insulina, como a glargina de insulina, incluem a teratogenicidade, imunogenicidade e mitogenicidade. Especificamente, as modificações estruturais à insulina têm demonstrado causar afinidade alterada para a insulina e para o receptor IGF-1. Embora as evidências até o momento sejam conflitantes, um estudo demonstrou que a glargina tem uma afinidade seis a oito vezes maior para o receptor IGF-1 na linha celular do osteossarcoma Saos/B10. Existe a preocupação de que tais propriedades promotoras de crescimento possam levar ao aumento do crescimento fetal e outros efeitos mitogênicos caso a insulina atravesse a placenta. É bem sabido que um excelente controle da glicose durante a gravidez, minimizando a hipoglicemia materna, é essencial para o tratamento seguro e eficaz de mulheres com diabetes na gravidez. Consequentemente, há necessidade de abordar as questões de exposição e segurança fetal com a introdução de novos e potencialmente benéficos análogos de insulina, como a glargina de insulina, para uso na gravidez. Embora existam alguns relatos de casos e séries de casos descrevendo pacientes que passaram por uma gravidez usando glargina, não existem estudos até à data que tenham analisado a farmacocinética placentária da glargina. O objectivo do presente estudo foi examinar se a glargina da insulina atravessa a placenta para a circulação fetal usando a técnica ex vivo da perfusão do lóbulo da placenta humana.