Résumé et introduction

Abstract

Objectif-L’insuline glargine (Lantus) est un analogue de l’insuline à action prolongée avec une plus grande stabilité et une plus grande durée d’action que l’insuline humaine régulière. La longue durée d’action et la diminution de l’incidence de l’hypoglycémie offrent des avantages potentiels pour son utilisation pendant la grossesse. Cependant, la pharmacocinétique placentaire de l’insuline glargine n’a pas été étudiée. Par conséquent, l’objectif de cette étude était de déterminer si l’insuline glargine traverse le placenta humain en utilisant la technique du lobule placentaire perfusé humain.
Choix et méthodes de recherche-Les placentas ont été obtenus avec un consentement éclairé après un accouchement électif par césarienne de grossesses à terme non compliquées. L’insuline glargine, à une concentration thérapeutique de 150 pmol/l (20 μU/ml) a été ajoutée à la circulation maternelle. Des expériences supplémentaires ont été réalisées à des concentrations d’insuline glargine 1 000 fois supérieures aux niveaux thérapeutiques (150, 225 et 300 nmol/l). Une perfusion ultérieure pour laquelle le circuit maternel est resté ouvert et l’insuline glargine a été perfusée en continu à 150 pmol/l a été réalisée pour confirmer davantage les résultats. L’apparition d’insuline glargine dans la circulation fœtale a été analysée par un dosage immunologique par chimioluminescence.
Résultats-Les résultats des perfusions réalisées à des concentrations thérapeutiques (150 pmol/l) d’insuline glargine n’ont montré aucune insuline glargine détectable dans le circuit fœtal. Après perfusion avec des concentrations très élevées d’insuline glargine de 150, 225, et 300 nmol/l, le taux de transfert est resté faible à 0,079 ± 0,01, 0,14, et 0,064 pmol – min-1 – g tissu-1, respectivement.
Conclusions-L’insuline glargine, lorsqu’elle est utilisée à des concentrations thérapeutiques, n’est pas susceptible de traverser le placenta.

Introduction

Plusieurs nouveaux analogues de l’insuline à action prolongée, tels que la glargine et le detemir, sont actuellement disponibles pour le traitement du diabète. Ces insulines à longue durée d’action présentent l’avantage d’une demi-vie d’élimination très longue (24 h), évitant un pic de concentration d’insuline. L’absence de pic lors de l’utilisation de ces analogues de l’insuline a permis de diminuer l’incidence des hypoglycémies symptomatiques, globales et nocturnes chez les patients atteints de diabète de type 1. En outre, ces analogues sont de plus en plus utilisés chez les patients atteints de diabète de type 2, chez qui ils permettent un meilleur contrôle glycémique et une réduction des hypoglycémies. Avec l’augmentation de leur utilisation, un plus grand nombre de femmes diabétiques peuvent se retrouver enceintes alors qu’elles prennent ces insulines ou constater qu’elles prennent ces insulines alors qu’elles planifient une grossesse. Ces insulines peuvent être particulièrement utiles pendant la grossesse car un contrôle rigoureux de la glycémie pendant la gestation diminue le risque de complications maternelles et fœtales et en atténue la gravité. Des études ont toutefois montré que l’hypoglycémie sévère est souvent la conséquence des tentatives de contrôle rigoureux de la glycémie pendant la grossesse. L’utilisation de ces analogues de l’insuline aiderait les patientes à obtenir un excellent contrôle glycémique sans risque d’hypoglycémie maternelle.

L’insuline glargine (Lantus ; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) est un analogue de l’insuline à action prolongée qui diffère de l’insuline humaine ordinaire par l’ajout de deux molécules d’arginine à l’extrémité COOH de la chaîne β et le remplacement de l’acide aspartique par la glycine en position A21. Ces modifications moléculaires entraînent la précipitation du médicament lors de l’injection sous-cutanée, ce qui augmente la stabilité et la durée d’action.

On pense que l’insuline ne traverse pas la barrière placentaire en raison de sa grande taille moléculaire. Cependant, il a été démontré que l’insuline de bœuf/porc traverse le placenta via la formation de complexes insuline-anticorps, entraînant une macrosomie fœtale malgré un excellent contrôle glycémique. Alors que l’absorption de l’insuline dans les compartiments cellulaires se fait principalement par endocytose médiée par les récepteurs, il existe d’autres mécanismes qui peuvent permettre son transfert à travers les membranes biologiques, comme la pinocytose et l’implication de transporteurs membranaires. Les conséquences possibles du transfert transplacentaire d’analogues de l’insuline, comme l’insuline glargine, comprennent la tératogénicité, l’immunogénicité et la mitogénicité. Plus précisément, il a été démontré que les modifications structurelles de l’insuline entraînent une altération de l’affinité pour les récepteurs de l’insuline et de l’IGF-1. Bien que les preuves à ce jour soient contradictoires, une étude a démontré que la glargine a une affinité six à huit fois plus élevée pour le récepteur de l’IGF-1 dans la lignée cellulaire d’ostéosarcome Saos/B10. On craint que ces propriétés favorisant la croissance puissent entraîner une augmentation de la croissance fœtale et d’autres effets mitogènes si l’insuline traverse le placenta. Il est bien connu qu’un excellent contrôle de la glycémie tout au long de la grossesse tout en minimisant l’hypoglycémie maternelle est essentiel pour un traitement sûr et efficace des femmes atteintes de diabète pendant la grossesse. Par conséquent, il est nécessaire d’aborder les questions d’exposition et de sécurité du fœtus avec l’introduction de nouveaux analogues de l’insuline potentiellement bénéfiques, tels que l’insuline glargine, pour une utilisation pendant la grossesse. Bien qu’il existe quelques rapports de cas et séries de cas décrivant des patientes ayant vécu une grossesse sous glargine, aucune étude à ce jour ne s’est penchée sur la pharmacocinétique placentaire de la glargine. L’objectif de la présente étude était d’examiner si l’insuline glargine traverse le placenta dans la circulation fœtale en utilisant la technique ex vivo de perfusion de lobules placentaires humains.