14.18.6.5.2 Lymfomy
Kmeny myší se liší náchylností ke spontánně se vyskytujícím i karcinogenem indukovaným lymfomům a leukemiím. Například myši AKR/J, C58/J a HRS/J mají vysoký výskyt spontánně se vyskytujících lymfomů thymu. Myši AKR/J, HRS/J a DBA/2 mají vysoký výskyt thymických lymfomů indukovaných N-methyl-N-nitrosomočovinou (MNU) (Richie et al. 1996), zatímco většina ostatních zkoumaných kmenů je vůči nádorům indukovaným MNU rezistentní. Pozorování, že myši C58/J mají vysoký výskyt spontánních lymfomů a nízký výskyt nádorů vyvolaných MNU, zatímco myši DBA/2 mají nízký výskyt spontánních lymfomů a vysoký výskyt lymfomů vyvolaných MNU, naznačuje, že přinejmenším některé geny modifikující náchylnost ke spontánní lymfomagenezi se liší od genů modifikujících náchylnost k lymfomům vyvolaným karcinogenem.
Myší kmeny, které mají vysokou incidenci spontánních lymfomů, zdědily specifické endogenní (zárodečné) ekotropní a neekotropní provirové sekvence viru myší leukémie (MuLV) a také specifické alely vysoce penetrantních genů (např. Rmcf, Fv1), které se podílejí na infekci MuLV a integraci proviru do genomu. Studie naznačují, že na náchylnost ke spontánní lymfomagenezi mají vliv také geny s nízkou penetrancí (tabulka 2) (Chen a Lilly 1982; Gilbert et al. 1993; Hiai et al. 1997; Pataer et al. 1996; Shisa et al. 1996; Yamada et al. 1994). Tyto lokusy ovlivňují výskyt nádorů, průměrný věk vzniku nádoru a typ lymfomu (T- nebo B-buněčný). Zajímavé je, že Foxn1nu souvisí s latencí thymických lymfomů, přičemž u myší AKR/Ms.nu/+ se nádory vyvíjejí rychleji než u myší divokého typu AKR/Ms (Shisa et al. 1986).
Několik skupin zmapovalo genetické lokusy, které modifikují náchylnost k lymfomům vyvolaným chemickými látkami a ozářením. Jak bylo uvedeno výše, myši AKR/J a DBA/2 mají vysoký výskyt nádorů vyvolaných MNU, zatímco většina ostatních kmenů je rezistentní (Richie et al. 1996). Studie ukázaly, že endogenní MuLV spojené se spontánní lymfomagenezí nehrají žádnou roli v MNU indukovaných T-buněčných nádorech u myší AKR (Richie et al. 1991). Studie genetického křížení citlivých myší AKR s rezistentními myšmi C57L vedly k zmapování dvou lokusů, Tlag1 a Tlag2, které modifikují vnímavost k indukci thymických lymfomů vyvolaných MNU (Angel a Richie 2002; Angel et al. 1989, 1993; Richie et al. 1996). Tlag1 mapuje centrální oblast chr 7 a dědičnost alely C57L vede ke snížené citlivosti k MNU. Tlag2 se nachází v centrální oblasti chr 4 a dědičnost alely C57L vede ke zvýšené citlivosti k MNU. Zdá se, že tyto dva lokusy spolupracují při určování citlivosti k MNU (Angel a Richie 2002). Jak je popsáno níže, Kominami a spolupracovníci zmapovali lokus, který modifikuje citlivost k MNU při křížení myší BALB/c s MSM, do stejné chromozomální oblasti jako Tlag2 a autoři identifikovali kandidátský gen pro tento lokus.
Wielowieyski et al. (1999) zmapovali další lokus citlivosti k MNU, Tli1, pomocí křížení AKR s rezistentními BALB/c myšmi. Mapa umístění lokusu byla zúžena na oblast přibližně 10 cM na chr 1 pomocí kongenního kmene BALB.Tli1akr. Dědičnost alely AKR vedla ke zvýšené náchylnosti k indukci T-buněčných nádorů MNU. Autoři poznamenali, že Tlag1 se v této populaci F2 nesegregovala (Wielowieyski et al. 1999).
Byly identifikovány alely, které modifikují náchylnost k lymfomům indukovaným jinými sloučeninami nitrosomočoviny. Dva lokusy, které modifikují náchylnost k lymfomům vyvolaným ENU, Elyms1 a Elyms2 (tabulka 2), byly zmapovány pomocí celogenomové analýzy vazebné nerovnováhy 20 inbredních myších kmenů (Fenske et al. 2006). Kromě toho byly u potkanů pomocí křížení citlivých potkanů F344 a rezistentních potkanů Long-Evans (LE) identifikovány dva lokusy, které modifikují náchylnost k indukci T-buněčných nádorů N-propyl-N-nitrosomočovinou (PNU) (Shisa a Hiai 1985). Tls1 byl mapován distálně od genu pro barvu albínské srsti (Tyr) na chr 1 potkana, který je homologní s oblastí chr 7 myši, kde byl mapován Tlag1 (Angel et al. 1993). Ačkoli geny, které jsou základem těchto lokusů, nebyly identifikovány, je možné, že stejný gen modifikuje náchylnost k lymfomům vyvolaným MNU u myší a k lymfomům vyvolaným PNU u potkanů. Ačkoli nebylo určeno umístění na mapě, byl předpovězen druhý lokus, Tls2, který ovlivňuje latenci thymických lymfomů (Shisa a Hiai 1985). Další lokusy citlivosti k PNU byly mapovány u kmenů LEXF RI vyvinutých z kmenů LE a F344 potkanů (Lu et al. 1999).
Frakcionované dávky x-záření (FXI) mohou u citlivých myších kmenů způsobit leukemii. Meruele a jeho kolegové provedli první studie genetiky náchylnosti k lymfomům vyvolaným FXI. Tři lokusy, Ril1, Ril2 a Ril3, byly původně mapovány na chr. 2, 1, resp. 4 s použitím myší (A/J ×C57BL/10)F2 (Meruelo et al. 1981). Chromozomální přiřazení těchto tří lokusů je nejasné. V pozdější zprávě Meruelo et al. (1983) změnili chromozomální přiřazení lokusů Ril2 a Ril3. Kromě toho analýza indukce thymických lymfomů FXI u kmenů BXD RI spojila Ril1 s minoritním histokompatibilním lokusem H30 (Meruelo et al. 1983) a tato vazba byla potvrzena u myší C57BL/6 kongenních pro alelu H30 BALB/c (Meruelo et al. 1983). H30, stejně jako několik dalších markerů použitých při původním mapování Ril1, byly nyní mapovány na chr 15, nikoliv na chr 2, což naznačuje, že Ril1 se také mapuje na chr 15. Je zajímavé, že myši C57BL/10 kongenní pro oblast H3 až A chr 2 byly náchylnější k indukci lymfomů virem radiační leukémie RadLV než myši C57BL/10 divokého typu, zatímco oba kmeny byly stejně náchylné k lymfomům indukovaným FXI (Meruelo et al. 1983). Tyto údaje naznačují, že různé geny mapované na chr 2 modifikují vnímavost k lymfomům vyvolaným FXI a RadLV.
Tři lokusy, které modifikují vnímavost k lymfomům vyvolaným FXI, byly mapovány na chr 2, 4 a 5 při křížení vnímavých BALB/c s rezistentními MSM myšmi (Saito et al. 2001). Analýza BALB/c myší kongenitálních pro oblasti chr 4 nebo 5 introgresí z MSM potvrdila vazbu genů, které modifikují náchylnost k indukci lymfomů FXI, na D4Mit12 na chr 4 a D5Mit7 na chr 5. Tyto lokusy byly označeny jako Thyls a Thyls2 (Kodama et al. 2004; Saito et al. 2001). Kominami a spolupracovníci dále prokázali, že náchylnost k lymfomům vyvolaným MNU se rovněž mapuje na lokus Thyls, přičemž náchylnost propůjčuje alela BALB/c (Sato et al. 2003). Jak bylo uvedeno výše, bylo prokázáno, že Tlag2, který modifikuje náchylnost k indukci lymfomů vyvolaných MNU u kříženců AKR a myší C57L, se mapuje do stejné oblasti chr 4 jako Thyls. Tato pozorování naznačují, že stejný gen může modifikovat náchylnost k lymfomům indukovaným MNU i FXI. Nedávné studie identifikovaly transkripční faktor Mtf1 reagující na kovy jako vhodného kandidáta na gen, který je základem účinků Tlag2 a Thyls na náchylnost k indukci lymfomů MNU a FXI (Tamura et al. 2005). V genu Mtf1 byla identifikována aminokyselinová varianta, která ovlivňuje reakci na kovy, a reaktivita na kovy koreluje s citlivostí na MNU u myší AKR, MSM, C57L a BALB/c.
Další modifikátory náchylnosti k lymfomům indukovaným FXI byly zmapovány v jiných genetických studiích. Patří mezi ně Lyr, Ritls a Tlyr1 (tabulka 2) (Mori et al., 2000; Okumoto et al., 1990; Santos et al. 2002). Kromě toho bylo zmapováno sedm lokusů (Ramls1, Ramls2 a Raml1-5), které modifikují náchylnost k akutní myeloidní leukemii vyvolané ozářením (tabulka 2) (Boulton et al. 2003; Darakhshan et al. 2006).
.