14.18.6.5.5.2 Limfoame
Rasa de șoareci diferă în ceea ce privește susceptibilitatea lor la limfoame și leucemii spontane și induse de carcinogeni. De exemplu, șoarecii AKR/J, C58/J și HRS/J au o incidență ridicată a limfoamelor timice apărute în mod spontan. Șoarecii AKR/J, HRS/J și DBA/2 prezintă o incidență ridicată a limfoamelor timice induse de N-metil-N-nitrozouree (MNU) (Richie și colab. 1996), în timp ce majoritatea celorlalte tulpini examinate sunt rezistente la tumorile induse de MNU. Observarea faptului că șoarecii C58/J au o incidență ridicată a limfoamelor spontane și o incidență scăzută a tumorilor induse de MNU, în timp ce șoarecii DBA/2 au o incidență scăzută a limfoamelor spontane și o incidență ridicată a limfoamelor induse de MNU indică faptul că cel puțin unele gene care modifică susceptibilitatea la limfomageneza spontană diferă de cele care modifică susceptibilitatea la limfoamele induse de carcinogeni.
Sușetele de șoareci care au o incidență ridicată a limfoamelor spontane au moștenit secvențe provirale specifice endogene (germinale) ecotrope și neecotrope ale virusului leucemiei murine (MuLV), precum și alele specifice ale genelor cu penetrare ridicată (cum ar fi Rmcf, Fv1) implicate în infecția MuLV și integrarea provirală în genom. Studiile indică faptul că genele cu penetranță scăzută influențează, de asemenea, susceptibilitatea la limfomageneza spontană (tabelul 2) (Chen ș i Lilly 1982; Gilbert ș i colab. 1993; Hiai ș i colab. 1997; Pataer ș i colab. 1996; Shisa ș i colab. 1996; Yamada ș i colab. 1994). Acești loci afectează incidența tumorală, vârsta medie de apariție a tumorii și tipul de limfom (cu celule T sau B). În mod interesant, Foxn1nu a fost asociat cu latența limfoamelor timice, șoarecii AKR/Ms.nu/+ dezvoltând tumori mai repede decât șoarecii AKR/Ms de tip sălbatic (Shisa și colab. 1986).
Câteva grupuri au cartografiat loci genetici care modifică susceptibilitatea la limfoame induse de substanțe chimice și iradiere. După cum s-a menționat mai sus, șoarecii AKR/J și DBA/2 au o incidență ridicată a tumorilor induse de MNU, în timp ce majoritatea celorlalte tulpini sunt rezistente (Richie și colab. 1996). Studiile au arătat că MuLV-urile endogene asociate cu limfomageneza spontană nu joacă niciun rol în tumorile cu celule T induse de MNU la șoarecii AKR (Richie et al. 1991). Studiile de încrucișări genetice ale șoarecilor AKR sensibili cu șoareci C57L rezistenți au dus la cartografierea a doi loci, Tlag1 și Tlag2, care modifică susceptibilitatea la inducerea MNU a limfoamelor timice (Angel și Richie 2002; Angel și colab. 1989, 1993; Richie și colab. 1996). Tlag1 se află în regiunea centrală a chr 7, iar moștenirea alelei C57L a dus la o sensibilitate redusă la MNU. Tlag2 se află în regiunea centrală a chr 4, iar moștenirea alelei C57L determină o sensibilitate crescută la MNU. Acești doi loci par să coopereze în determinarea sensibilității la MNU (Angel și Richie 2002). Așa cum este descris mai jos, Kominami și asociații au cartografiat un locus care modifică susceptibilitatea la MNU în încrucișările de șoareci BALB/c cu șoareci MSM în aceeași regiune cromozomială ca și Tlag2, iar autorii au identificat o genă candidată pentru acest locus.
Wielowieyski și colab. (1999) au cartografiat un locus suplimentar de susceptibilitate la MNU, Tli1, folosind o încrucișare de AKR cu șoareci BALB/c rezistenți. Locația pe hartă a locusului a fost restrânsă la o regiune de aproximativ 10 cM pe chr 1 folosind o tulpină congenitală BALB.Tli1akr. Moștenirea alelei AKR a dus la o sensibilitate crescută la inducerea MNU a tumorilor cu celule T. Autorii au observat că Tlag1 nu a segregat în această populație F2 (Wielowieyski et al. 1999).
Au fost identificate societăți care modifică susceptibilitatea la limfoame induse de alți compuși de nitrozouree. Doi loci care modifică susceptibilitatea la limfoamele induse de ENU, Elyms1 și Elyms2 (tabelul 2), au fost cartografiate cu ajutorul unei analize de dezechilibru de legătură a întregului genom a 20 de tulpini de șoareci consangvinizate (Fenske et al. 2006). În plus, doi loci care modifică susceptibilitatea la inducerea tumorilor cu celule T de către N-propil-N-nitrozouree (PNU) au fost identificați la șobolani folosind încrucișări de șobolani F344 sensibili și șobolani Long-Evans (LE) rezistenți (Shisa și Hiai 1985). Tls1 a fost cartografiată distal față de gena albinoasă a culorii hainei (Tyr) pe cromozomul 1 al șobolanului, care este omologă cu regiunea din cromozomul 7 al șoarecelui în care a fost cartografiată Tlag1 (Angel et al. 1993). Deși genele care stau la baza acestor loci nu au fost identificate, este posibil ca aceeași genă să modifice susceptibilitatea la limfoamele induse de MNU la șoarece și la limfoamele induse de PNU la șobolan. Deși nu a fost determinată o localizare pe hartă, a fost prezis un al doilea locus, Tls2, care a afectat latența limfoamelor timice (Shisa și Hiai 1985). Loci suplimentari de susceptibilitate la PNU au fost cartografiați în tulpinile LEXF RI dezvoltate din tulpini de șobolani LE și F344 (Lu et al. 1999).
Dozele fracționate de iradiere X (FXI) pot provoca leucemie la tulpinile de șoareci susceptibile. Meruele și colegii săi au efectuat studii timpurii asupra geneticii susceptibilității la limfoamele induse de FXI. Trei loci, Ril1, Ril2 și Ril3, au fost inițial cartografiate la chrs 2, 1 și, respectiv, 4, folosind șoareci (A/J ×C57BL/10)F2 (Meruelo et al. 1981). Atribuirea cromozomială a acestor trei loci este neclară. Într-un raport ulterior, Meruelo et al. (1983) au inversat alocarea cromozomială a Ril2 și Ril3. Mai mult, analiza inducerii FXI a limfoamelor timice la tulpinile BXD RI a legat Ril1 de locusul minor de histocompatibilitate, H30 (Meruelo și colab. 1983), iar această legătură a fost confirmată la șoarecii C57BL/6 congeniali pentru alela BALB/c a lui H30 (Meruelo și colab. 1983). H30, precum și alți câțiva markeri utilizați în cartografierea inițială a Ril1, au fost acum cartografiate la chr 15 și nu la chr 2, ceea ce sugerează că Ril1 este, de asemenea, cartografiat la chr 15. Este interesant faptul că șoarecii C57BL/10 congeniali pentru regiunea H3 la A din chr 2 au fost mai sensibili la inducerea limfoamelor de către virusul leucemiei prin radiații, RadLV, decât șoarecii C57BL/10 de tip sălbatic, în timp ce cele două tulpini au fost la fel de sensibile la limfoamele induse de FXI (Meruelo et al. 1983). Aceste date indică faptul că gene diferite care se cartografiază la chr 2 modifică susceptibilitatea la limfoamele induse de FXI și RadLV.
Trei loci care modifică susceptibilitatea la limfoamele induse de FXI au fost cartografiate la chrs 2, 4 și 5 în încrucișările de șoareci BALB/c susceptibili cu șoareci MSM rezistenți (Saito et al. 2001). Analiza șoarecilor BALB/c congeniali pentru regiunile din chr 4 sau 5 introgresate de la MSM a confirmat legătura dintre genele care modifică susceptibilitatea la inducerea limfoamelor de către FXI ș i D4Mit12 pe chr 4 ș i D5Mit7 pe chr 5. Locii au fost denumiți Thyls și, respectiv, Thyls2 (Kodama et al. 2004; Saito et al. 2001). Mai mult decât atât, Kominami și asociații au demonstrat că susceptibilitatea la limfoamele induse de MNU a fost, de asemenea, localizată la locusul Thyls, cu alela BALB/c care conferă susceptibilitate (Sato et al. 2003). După cum s-a menționat mai sus, s-a demonstrat că Tlag2, care modifică susceptibilitatea la inducerea MNU a limfoamelor în încrucișările dintre AKR și șoarecii C57L, se află în aceeași regiune din chr 4 ca și Thyls. Aceste observații sugerează că aceeași genă poate modifica susceptibilitatea atât la limfoamele induse de MNU, cât și la cele induse de FXI. Studii recente au identificat factorul de transcripție sensibil la metale, Mtf1, ca fiind un bun candidat pentru gena care stă la baza efectelor Tlag2 și Thyls asupra susceptibilității la inducerea limfoamelor MNU și FXI (Tamura et al. 2005). O variantă de aminoacid care afectează răspunsul la metale a fost identificată în gena Mtf1, iar receptivitatea la metale se corelează cu sensibilitatea la MNU la șoarecii AKR, MSM, C57L și BALB/c.
În alte studii genetice au fost cartografiați modificatori suplimentari ai susceptibilității la limfoamele induse de FXI. Aceștia includ Lyr, Ritls și Tlyr1 (tabelul 2) (Mori et al., 2000; Okumoto et al., 1990; Santos et al. 2002). În plus, au fost cartografiate șapte loci (Ramls1, Ramls2 și Raml1-5) care modifică susceptibilitatea la leucemia mieloidă acută indusă de iradiere (tabelul 2) (Boulton et al. 2003; Darakhshan et al. 2006).
.