• chronické onemocnění ledvin
• kyselina močová
• allopurinol

.

• febuxostat
• epidemiologie a výsledky
• rizikové faktory

Vyšší cirkulující hladiny kyseliny močové jsou spojeny s novou a progredující CKD (1⇓-3). Jako modifikovatelný metabolit je kyselina močová potenciálním cílem intervencí ke zpomalení CKD. Léky, dieta a další přístupy k životnímu stylu se v praxi pravidelně používají ke snížení kyseliny močové u pacientů s dnou a mohly by být snadno převedeny do péče o CKD. O přínosu léčby hyperurikémie pro zpomalení CKD se však vedou diskuse. V nejnovějším dokumentu Kidney Disease Improving Global Outcomes Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease (Pokyny pro klinickou praxi pro hodnocení a léčbu chronického onemocnění ledvin) se dospělo k závěru, že “neexistují dostatečné důkazy, které by podpořily nebo vyvrátily použití prostředků ke snížení sérových koncentrací kyseliny močové” jako strategie ke zpomalení CKD (www.kdigo.org). Od té doby obor volá po důkladnějších důkazech ze studií, které by určily, zda by kyselina močová měla být cílem léčby (1). Nedávno byly v časopise New England Journal of Medicine publikovány dvě randomizované kontrolované studie zaměřené na snižování kyseliny močové alopurinolem ke zpomalení CKD, které pomohly tuto nejistotu vyřešit (4,5). V tomto pohledu stručně zhodnotíme důkazy spojující kyselinu močovou a progresi CKD a zvážíme širší poučení pro tuto oblast.

Kyselina močová vzniká při metabolismu purinových nukleotidů. Lidé postrádají hlavní katabolický enzym, který kyselinu močovou odbourává, a tak se cirkulující hladiny řídí mírou produkce a vylučování. Kyselina močová vzniká ve větší míře u pacientů s vysokým příjmem purinů, alkoholu a fruktózy ve stravě. Vylučování závisí na funkci ledvin, což vede k silné korelaci s klesající GFR (2). Inzulinová rezistence a metabolický syndrom, diuretika a objemová kontrakce zvyšují reabsorpci v ledvinách a zvyšují její hladinu. Celkově jsou hladiny kyseliny močové ovlivněny různými faktory včetně stravy, inzulinové rezistence/metabolického syndromu, funkce ledvin, objemového stavu, léků a genetické variability ledvinových transportérů, z nichž každý může zmást observační studie (1).

Základní studie definovaly potenciální cesty spojující kyselinu močovou s CKD. Mezi mechanismy patří endoteliální dysfunkce, aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron a oxidační stres (1). Několik studií s průběžnými výsledky však zpochybňuje význam této fyziologie u pacientů. V jedné studii (n=149) snížení kyseliny močové v séru na polovinu pomocí alopurinolu nebo probenecidu nezlepšilo funkci endotelu ani nesnížilo aktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron do 8 týdnů (6,7). Dále se asociace mezi kyselinou močovou a progresí CKD v kohortách s CKD podstatně oslabí při úpravě na GFR (2). V kohortách bez CKD na výchozím stavu asociace s nově vzniklou CKD často mírně přetrvávaly i přes úpravu GFR (3).

Mnoho observačních studií v epidemiologii CKD hodnotí multivariabilně upravené asociace mezi biomarkery a výsledky a nepoužívá přísnější design kauzální inference, který by mohl lépe vybrat kandidáty pro klinické studie, jako je například mendelovská randomizace. Studie s mendelovskou randomizací mohou snížit zkreslení v epidemiologických studiích tím, že fungují jako “nástroje”. V těchto studiích vyšetřovatelé izolují variabilitu znaku, která je vyvolána čistě geneticky. Při hodnocení nepříbuzných jedinců ze stejného rodového prostředí se geny třídí nezávisle a nesouvisí se zavádějícími faktory prostředí, jako je strava nebo složení těla. Bylo provedeno několik rozsáhlých mendelovských randomizačních studií hodnotících kyselinu močovou a CKD. Například v jedné studii, která využívala údaje od >400 000 účastníků a 26 jednonukleotidových variant ovlivňujících hladinu kyseliny močové, nebyla zjištěna příčinná souvislost mezi kyselinou močovou a přítomností CKD nebo GFR (8). A to i přes replikaci známých kauzálních asociací s dnou.

Nejvíce definitivních výsledků, kterými se řídí praxe, se získává z klinických studií. V roce 2010 Goicoechea et al. zkoumali (9) úlohu alopurinolu v prevenci CKD, kardiovaskulárních a mortalitních příhod a zpomalení progrese po dobu průměrně 2 let u 113 účastníků. Prokázali snížení výskytu příhod, ale extrémně malý vzorek a nízký počet příhod vyžadují potvrzení ve větších studiích s více pracovišti. Nedávno byly v časopise New England Journal of Medicine zveřejněny výsledky dvou větších randomizovaných kontrolovaných klinických studií hodnotících vliv snížení kyseliny močové pomocí alopurinolu na progresi CKD. Ve studii Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) Trial (n=530) byl alopurinol testován u pacientů s diabetem 1. typu a relativně časným, ale vysoce rizikovým onemocněním ledvin (průměrná GFR přibližně 70 ml/min na 1,73 m2) (4). Studie Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase (CKD-FIX) Trial (n=363) zahrnovala účastníky s diabetickým i nediabetickým CKD, ale s nižší výchozí GFR (průměr přibližně 30 ml/min na 1,73 m2) (5). Obě studie probíhaly na více místech a byly do nich zařazeny vysoce rizikové populace buď s albuminurií, nebo s prokázaným rychlým poklesem funkce ledvin (pokles >3 ml/min na 1,73 m2 za rok před zařazením do studie). V obou studiích byl pokles GFR v průběhu studie významný (přibližně -2,5 a -3,3 ml/min na 1,73 m2 za rok). To je důležité, protože to naznačuje, že studovaní pacienti byli ti, u nichž bylo farmakologické zpomalení progrese CKD silně opodstatněné. Obě studie také prokázaly přesvědčivé důkazy, že lék ovlivňuje cílovou terapeutickou dráhu, přičemž v obou studiích bylo dosaženo silného a trvalého snížení kyseliny močové v léčebném rameni ve srovnání s kontrolou (2-3 mg/dl). Účastníci studie CKD-FIX měli na počátku studie v průměru vyšší hladinu kyseliny močové (průměrně 8,2 mg/dl) ve srovnání se studií PERL (průměrně 6,1 mg/dl). Přestože byly studovány správné populace s lékem, který významně ovlivňoval cílovou hodnotu, obě studie ukázaly přesvědčivě negativní výsledky, přičemž v obou studiích nebyl prakticky žádný rozdíl ve ztrátě GFR v průběhu sledování u alopurinolu oproti kontrole. Přestože obě studie byly ještě relativně malé, odhadovaný rozdíl v GFR napříč skupinami byl tak malý, že je velmi nepravděpodobné, že by studie dvakrát až třikrát větší výsledky zvrátily.

Allopurinol studovaly jak studie PERL, tak CKD-FIX. Nedávná klinická studie na 443 pacientech s CKD stadia G3, Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER), používala febuxostat ke snížení kyseliny močové ve srovnání s placebem. FEATHER rovněž neprokázal zlepšení GFR. Studie FEATHER byla omezená, protože zkoušející nevybírali pacienty s vysokým rizikem progrese, a proto byl pokles funkce ledvin během studie v obou skupinách velmi mírný. Je tedy náročnější vyloučit účinek febuxostatu u populace s vyšším rizikem pouze na základě této studie (10). Interpretováno spolu s výsledky studií PERL a CKD-FIX se hromadí důkazy, že farmakologická léčba hladiny kyseliny močové není pro účely zpomalení CKD indikována.

Jak by měla na tyto výsledky reagovat ledvinářská komunita? Nové studie o snižování kyseliny močové poskytují jasnou odpověď na tyto terapie, která ovlivní doporučení pro praxi. Nejenže studie neprokázaly přínos, ale měly také dostatečnou sílu a byly do nich zařazeny vysoce rizikové populace, které mohly vyloučit důležité účinky a do značné míry vyřešit otázku úlohy těchto terapií v sekundární prevenci CKD. Tyto výsledky však také vyvolávají znepokojivou otázku. Epidemiologie CKD je plná příkladů biochemických měření, jako je kyselina močová, která jsou jednak ovlivněna CKD, jednak jsou hypoteticky příčinou progrese CKD. Protože mnohé z těchto faktorů do určité míry přetrvávají i po úpravě na GFR, jsou často zapojeny do samoobnovujícího se cyklu poklesu funkce ledvin. Údajné asociace, jako je tato s kyselinou močovou, by nás měly přimět k obavám, že mnohé z těchto identifikovaných faktorů mohou být pouze vedlejšími produkty, a nikoliv příčinami CKD. Spoléhat se při řešení těchto otázek výhradně na studie je nákladné, zatěžující a pomalé. Analytické inovace v našem přístupu k odhalování rizikových faktorů u CKD, včetně lepší “kontroly” zmatení funkcí ledvin, jsou naléhavě nutné. Dřívější začlenění návrhů kauzálních závěrů a studií proof-of-concept do procesu objevování také zlepší naše prověřování předpokládaných cílů.

Další úvahou je, že kyselina močová může být markerem nebo korelátem důležité klinické příčiny progrese CKD. Často je snazší vyvozovat závěry na základě snadno měřitelných biomarkerů namísto latentnějších klinických fenotypů, které jsou v medicíně stále více uznávány. V tomto příkladu jsou metabolický syndrom a inzulinová rezistence, dieta a tělesné složení silnými koreláty kyseliny močové, které mohou být markery nepříznivého metabolického prostředí, které je důležitější a zároveň nepolapitelnější než samotná kyselina močová. V mnoha specializovaných oblastech v rámci epidemiologie jsou tyto korelační vzorce explicitně interpretovány. Pokud je například v genetické epidemiologii objevena jednonukleotidová varianta, může být zkoumána oblast genetické korelace neboli “vazebné nerovnováhy”. Pokud je v metabolomice nalezen metabolit, zvažují se jeho dráhy. Pokud je v nutriční epidemiologii identifikována potravina nebo živina, často se zkoumají nebo doporučují stravovací návyky. Dosažení pokroku v epidemiologii CKD bude vyžadovat, abychom používali méně doslovný a širší pohled na to, co mohou naše biochemické stopy znamenat o základním jevu. Ačkoli tedy snížení kyseliny močové cílenou farmakologickou léčbou nemusí snížit progresi CKD, byly by přístupy k životnímu stylu zaměřené na metabolický syndrom účinnější?”

Praktické poučení ze studií kyseliny močové a progrese CKD je nakonec poněkud jednoduché. Farmakologická léčba ke snížení hladiny kyseliny močové pravděpodobně nezpomalí CKD. Výsledky studií jsou jasné. Můžeme se však také poučit o tom, že při hledání sekundární prevence u CKD musíme důkladně prověřit zmatky způsobené funkcí ledvin a vzít v úvahu více nepolapitelných fenotypů. Kyselina močová možná není odpovědí, ale nové a nečekané průlomy (11) ukazují, že budoucnost je světlá.

• Copyright © 2021 by the American Society of Nephrology

.