• boala cronică de rinichi
• acidul uric
• allopurinol
• febuxostat
• epidemiologie și rezultate
• factori de risc

Nivelurile circulante mai ridicate ale acidului uric sunt asociate cu insuficiența renală cronică cronică nouă și progresivă (1⇓-3). Ca metabolit modificabil, acidul uric este o țintă potențială pentru intervențiile de încetinire a CKD. Medicamentele, dieta și alte abordări legate de stilul de viață sunt utilizate în mod regulat în practică pentru a reduce acidul uric la pacienții cu gută și ar putea fi ușor de transpus la îngrijirea CKD. Cu toate acestea, beneficiul tratării hiperuricemiei pentru a încetini CKD a fost dezbătut. Cel mai recent Ghid de practică clinică pentru evaluarea și managementul bolii renale cronice, Kidney Disease Improving Global Outcomes Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, a concluzionat că nu există “dovezi suficiente pentru a susține sau respinge utilizarea agenților pentru a reduce concentrațiile serice de acid uric” ca strategie de încetinire a CKD (www.kdigo.org). De atunci, domeniul a solicitat dovezi mai riguroase în cadrul studiilor pentru a determina dacă acidul uric ar trebui să fie o țintă a terapiei (1). Recent, New England Journal of Medicine a publicat două studii controlate randomizate axate pe scăderea acidului uric cu alopurinol pentru a încetini CKD, contribuind la rezolvarea acestei incertitudini (4,5). Această perspectivă va trece în revistă pe scurt dovezile care leagă acidul uric și evoluția IRC și va lua în considerare lecții mai largi pentru acest domeniu.

Acidul uric este produs din metabolismul nucleotidelor purinice. Oamenilor le lipsește principala enzimă catabolică care degradează acidul uric, astfel, nivelurile circulante sunt guvernate de ratele de producție și excreție. Acidul uric este produs la rate mai mari la pacienții cu un aport alimentar ridicat de purine, alcool și fructoză. Excreția depinde de funcția renală, rezultând o corelație puternică cu scăderea GFR (2). Rezistența la insulină și sindromul metabolic, diureticele și contracția volumului sporesc fiecare reabsorbția renală și cresc nivelurile. În concluzie, nivelurile de acid uric sunt afectate de diverși factori, inclusiv dieta, rezistența la insulină/sindromul metabolic, funcția renală, starea de volum, medicamentele și variația genetică a transportatorilor renali, fiecare dintre aceștia putând confunda studiile observaționale (1).

Studiile de bază au definit căile potențiale care leagă acidul uric de IRC. Mecanismele includ disfuncția endotelială, activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron și stresul oxidativ (1). Cu toate acestea, mai multe studii cu rezultate intermediare pun la îndoială relevanța acestei fiziologii la pacienți. Într-un studiu (n=149), reducerea la jumătate a acidului uric seric cu alopurinol sau probenecid nu a îmbunătățit funcția endotelială și nici nu a redus activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron după 8 săptămâni (6,7). Mai mult, asocierile dintre acidul uric și progresia IRC în cohortele cu IRC slăbesc substanțial atunci când se ajustează pentru GFR (2). În cohortele fără CKD la momentul inițial, asocierile cu CKD nou-înființată persistă adesea modest în ciuda ajustării GFR (3).

Multe studii observaționale în epidemiologia CKD evaluează asocierile ajustate cu multivariabile între biomarkeri și rezultate și nu au utilizat modele mai riguroase de inferență cauzală care ar putea selecta mai bine candidații pentru studii clinice, cum ar fi randomizarea mendeliană. Studiile de randomizare mendeliană pot reduce părtinirea în studiile epidemiologice prin funcționarea ca “instrumente”. În cadrul acestor studii, cercetătorii izolează variația unei trăsături care este indusă exclusiv de genetică. Atunci când se evaluează indivizi neînrudiți din același mediu ancestral, genele se sortează independent și nu sunt legate de factorii de confuzie de mediu, cum ar fi dieta sau compoziția corporală. Au fost efectuate mai multe studii mari de randomizare mendeliană care au evaluat acidul uric și IRC. De exemplu, într-un studiu, folosind date de la >400.000 de participanți și 26 de variante nucleotidice unice care influențează nivelurile de acid uric, nu a existat nicio asociere cauzală între acidul uric și prezența IRC sau GFR (8). Acest lucru s-a întâmplat în ciuda replicării asociațiilor cauzale cunoscute cu guta.

Cele mai definitive rezultate care orientează practica sunt obținute din studiile clinice. În 2010, Goicoechea și colab. (9) au studiat rolul alopurinolului în prevenirea IRC, a evenimentelor cardiovasculare și a mortalității și în încetinirea progresiei pe o perioadă medie de 2 ani la 113 participanți. Aceștia au arătat o reducere a ratelor de evenimente, dar dimensiunea extrem de mică a eșantionului și numărul redus de evenimente au necesitat o confirmare în cadrul unor studii mai mari, în mai multe locații. Mai recent, New England Journal of Medicine a publicat rezultatele a două studii clinice mai mari, randomizate și controlate, care au evaluat efectul reducerii acidului uric cu ajutorul alopurinolului asupra progresiei IRC. În cadrul studiului Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) Trial (n=530), alopurinolul a fost testat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și boală renală relativ precoce, dar cu risc ridicat (GFR mediu de aproximativ 70 ml/min per 1,73 m2) (4). Studiul Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase (CKD-FIX) Trial (n=363) a inclus participanți cu insuficiență renală cronică cardiacă diabetică și non-diabetică, dar cu un GFR inițial mai scăzut (medie de aproximativ 30 ml/min per 1,73 m2) (5). Ambele studii au fost efectuate în mai multe locații și au înrolat populații cu risc ridicat, fie cu albuminurie, fie cu dovezi de declin rapid al funcției renale (>3 ml/min per 1,73 m2 pe an de declin înainte de înrolare). În ambele studii, declinul GFR a fost semnificativ în timpul studiului (aproximativ -2,5 și, respectiv, -3,3 ml/min pe 1,73 m2 pe an). Acest lucru este important, deoarece sugerează că pacienții studiați au fost aceia la care încetinirea progresiei CKD pe cale farmacologică a fost puternic justificată. Ambele studii au demonstrat, de asemenea, dovezi convingătoare că medicamentul a afectat calea terapeutică țintă, ambele studii obținând o reducere puternică și susținută a acidului uric în brațul de tratament comparativ cu cel de control (2-3 mg/dl). Participanții la CKD-FIX aveau în medie un nivel mai ridicat de acid uric la momentul inițial (medie, 8,2 mg/dl) comparativ cu PERL (medie, 6,1 mg/dl). În ciuda faptului că au studiat populațiile potrivite cu un medicament care a afectat în mod semnificativ ținta, ambele studii au prezentat rezultate negative convingătoare, cu aproape nicio diferență în ceea ce privește pierderea GFR pe parcursul urmăririi în cazul alopurinolului față de control în ambele studii. Deși ambele studii au fost încă relativ mici, diferența estimată a GFR între grupuri a fost atât de mică încât este foarte puțin probabil ca studii de două-trei ori mai mari să răstoarne rezultatele.

Atât PERL, cât și CKD-FIX au studiat alopurinolul. Un studiu clinic recent efectuat pe 443 de pacienți cu insuficiență renală cronică în stadiul G3, Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER), a utilizat febuxostat pentru a reduce acidul uric comparativ cu placebo. FEATHER nu a arătat, de asemenea, nicio îmbunătățire a GFR. FEATHER a fost limitat deoarece anchetatorii nu au selectat riscul ridicat de progresie și, prin urmare, declinul funcției renale în timpul studiului a fost foarte modest în ambele grupuri. Astfel, este mai dificil să se excludă un efect al febuxostatului la o populație cu risc mai ridicat doar pe baza acestui studiu (10). Interpretat împreună cu PERL și CKD-FIX, se acumulează dovezi că managementul farmacologic al nivelurilor de acid uric nu este indicat în scopul încetinirii CKD.

Cum ar trebui să reacționeze comunitatea renală la aceste rezultate? Noile studii privind scăderea acidului uric oferă un răspuns clar cu privire la aceste terapii care va afecta recomandările de practică. Nu numai că studiile nu au reușit să demonstreze un beneficiu, dar au avut o putere adecvată și au înrolat populații cu risc ridicat care ar putea exclude efecte importante și să rezolve în mare măsură problema rolului acestor terapii în prevenirea secundară în IRC. Cu toate acestea, aceste rezultate ridică, de asemenea, o întrebare îngrijorătoare. Epidemiologia IRC este plină de exemple de măsurători biochimice, cum ar fi acidul uric, care sunt atât afectate de IRC, cât și cauze presupuse ale progresiei IRC. Deoarece mulți dintre acești factori persistă într-o oarecare măsură după ajustarea pentru GFR, ei sunt adesea implicați într-un ciclu de autoperpetuare a declinului funcției renale. Presupusele asocieri, cum ar fi aceasta cu acidul uric, ar trebui să ne facă să ne îngrijorăm că mulți dintre acești factori identificați ar putea fi doar subproduse, și nu cauze, ale IRC. Bazarea exclusivă pe studii pentru a rezolva aceste întrebări este costisitoare, împovărătoare și lentă. Este nevoie urgentă de inovație analitică în abordarea noastră de descoperire a factorilor de risc în IRC, inclusiv de un mai bun “control” al confuziei cauzate de funcția renală. Încorporarea mai devreme a modelelor de inferență cauzală și a studiilor de validare a conceptului în procesul de descoperire va îmbunătăți, de asemenea, verificarea noastră a țintelor putative.

O altă considerație este că acidul uric poate fi un marker, sau un corelativ, al unei cauze clinice importante a progresiei IRC. Este adesea mai ușor să tragem concluzii despre biomarkeri ușor de măsurat în loc de fenotipuri clinice mai latente care sunt din ce în ce mai recunoscute în medicină. În acest exemplu, sindromul metabolic și rezistența la insulină, dieta și compoziția corporală sunt toate corelații puternice ale acidului uric care pot fi markeri ai unui mediu metabolic advers care este atât mai important, cât și mai evaziv decât acidul uric singur. În multe domenii de specialitate din cadrul epidemiologiei, aceste modele de corelație sunt interpretate în mod explicit. De exemplu, dacă în epidemiologia genetică se descoperă o singură variantă nucleotidică, poate fi investigată o regiune de corelație genetică, sau “dezechilibru de legătură”. Dacă se descoperă un metabolit în metabolomică, se iau în considerare căile sale. Dacă se identifică un aliment sau un nutrient în epidemiologia nutrițională, se studiază sau se recomandă adesea modelele alimentare. Realizarea de progrese în epidemiologia IRC ne va cere să folosim o viziune mai puțin literală și mai expansivă a ceea ce pot însemna indiciile noastre biochimice cu privire la fenomenul de bază. Așadar, deși este posibil ca reducerea acidului uric prin terapie farmacologică țintită să nu reducă progresia CKD, ar fi mai eficiente abordările legate de stilul de viață axate pe sindromul metabolic?

În final, lecția practică din studiile privind acidul uric și progresia CKD este oarecum simplă. Tratamentul farmacologic pentru a reduce nivelul acidului uric nu are șanse să încetinească CKD. Rezultatele studiilor sunt clare. Dar putem învăța, de asemenea, despre nevoia noastră de a examina în profunzime confuziile cauzate de funcția renală și de a lua în considerare fenotipuri mai evazive pe măsură ce avansăm în căutarea prevenției secundare în IRC. Este posibil ca acidul uric să nu fie răspunsul, dar noi și neașteptatele descoperiri (11) arată că viitorul este luminos.

• Copyright © 2021 by the American Society of Nephrology

↵

1. Zhu P,
2. Liu Y,
3. Han L,
4. Xu G,
5. Ran JM

: Acidul uric seric este asociat cu boala cronică de rinichi incidentă la populațiile de vârstă mijlocie: O meta-analiză a 15 studii de cohortă. PLoS One 9: e100801, 2014 pmid:24959886

↵

1. Doria A,
2. Galecki AT,
3. Spino C,
4. Pop-Busui R,
5. Cherney DZ,
6. Lingvay I,
7. Parsa A,
8. Rossing P,
9. Sigal RJ,
10. Afkarian M,
11. Aronson R,
12. Caramori ML,
13. Crandall JP,
14. de Boer IH,
15. Elliott TG,
16. Goldfine AB,
17. Haw JS,
18. Hirsch IB,
19. Karger AB,
20. Maahs DM,
21. McGill JB,
22. Molitch ME,
23. Perkins BA,
24. Polsky S,
25. Pragnell M,
26. Robiner WN,
27. Rosas SE,
28. Senior P,
29. Tuttle KR,
30. Umpierrez GE,
31. Wallia A,
32. Weinstock RS,
33. Wu C,
34. Mauer M; Grupul de studiu PERL

: Scăderea uratului seric cu alopurinol și funcția renală în diabetul de tip 1. N Engl J Med 382: 2493-2503, 2020 pmid:32579810

↵

1. Badve SV,
2. Pascoe EM,
3. Tiku A,
4. Boudville N,
5. Brown FG,
6. Cass A,
7. Clarke P,
8. Dalbeth N,
9. Day RO,
10. de Zoysa JR,
11. Douglas B,
12. Faull R,
13. Harris DC,
14. Hawley CM,
15. Jones GRD,
16. Kanellis J,
17. Palmer SC,
18. Perkovic V,
19. Rangan GK,
20. Reidlinger D,
21. Robison L,
22. Walker RJ,
23. Walters G,
24. Johnson DW; CKD-FIX Study Investigators

: Efectele alopurinolului asupra progresiei bolii renale cronice. N Engl J Med 382: 2504-2513, 2020 pmid:32579811

↵

1. Borgi L,
2. McMullan C,
3. Wohlhueter A,
4. Curhan GC,
5. Fisher ND,
6. Forman JP

: Efectul agenților hipoglicemianți ai acidului uric asupra funcției endoteliale: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Hypertension 69: 243-248, 2017 pmid:28028194

↵

1. McMullan CJ,
2. Borgi L,
3. Fisher N,
4. Curhan G,
5. Forman J

: Efectul scăderii acidului uric asupra activării sistemului renină-angiotensină și asupra TA ambulatorie: un studiu controlat randomizat. Clin J Am Soc Nephrol 12: 807-816, 2017 pmid:28320765

↵

1. Jordan DM,
2. Choi HK,
3. Verbanck M,
4. Topless R,
5. Won HH,
6. Nadkarni G,
7. Merriman TR,
8. Do R

: Nu există efecte cauzale ale nivelului de urați serici asupra riscului de boală renală cronică: Un studiu de randomizare mendeliană. PLoS Med 16: e1002725, 2019 pmid:30645594

↵

1. Goicoechea M,
2. de Vinuesa SG,
3. Verdalles U,
4. Ruiz-Caro C,
5. Ampuero J,
6. Rincón A,
7. Arroyo D,
8. Luño J

: Efectul alopurinolului în progresia bolii renale cronice și riscul cardiovascular. Clin J Am Soc Nephrol 5: 1388-1393, 2010 pmid:20538833

↵

1. Kimura K,
2. Hosoya T,
3. Uchida S,
4. Inaba M,
5. Makino H,
6. Maruyama S,
7. Ito S,
8. Yamamoto T,
9. Tomino Y,
10. Ohno I,
11. Shibagaki Y,
12. Iimuro S,
13. Imai N,
14. Kuwabara M,
15. Hayakawa H,
16. Ohtsu H,
17. Ohashi Y; FEATHER Study Investigators

: Terapia cu febuxostat pentru pacienții cu insuficiență renală cronică în stadiul 3 și hiperuricemie asimptomatică: Un studiu randomizat. Am J Kidney Dis 72: 798-810, 2018 pmid:30177485