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Níveis mais elevados de ácido úrico circulantes estão associados a novo e progressivo CKD (1⇓-3). Como um metabolito modificável, o ácido úrico é um alvo potencial para intervenções para retardar o CKD. Medicamentos, dieta e outras abordagens de estilo de vida são usados regularmente na prática para baixar o ácido úrico em pacientes com gota e podem ser facilmente traduzidos para o cuidado com o CKD. Entretanto, o benefício de tratar a hiperuricemia para retardar o CKD tem sido debatido. A mais recente Diretriz de Prática Clínica para a Avaliação e Gerenciamento da Doença Renal Crônica concluiu que não havia “evidências suficientes para apoiar ou refutar o uso de agentes para diminuir as concentrações séricas de ácido úrico” como estratégia para retardar o CKD (www.kdigo.org). Desde então, o campo tem exigido evidências de ensaios mais rigorosos para determinar se o ácido úrico deve ser um alvo de terapia (1). Recentemente, o New England Journal of Medicine publicou dois ensaios controlados randomizados focados na redução do ácido úrico com alopurinol para diminuir a CKD, ajudando a resolver essa incerteza (4,5). Esta perspectiva irá rever brevemente as evidências ligando a progressão do ácido úrico e do CKD e considerar lições mais amplas para o campo.

O ácido úrico é produzido a partir do metabolismo de nucleotídeos puros. Aos humanos falta a maior enzima catabólica que degrada o ácido úrico, portanto, os níveis circulantes são regidos por taxas de produção e excreção. O ácido úrico é produzido a taxas maiores em pacientes com alto consumo de purina, álcool e frutose. A excreção depende da função renal, resultando em forte correlação com a queda da taxa de filtração glomerular (2). A resistência à insulina e a síndrome metabólica, os diuréticos e a contração de volume aumentam a reabsorção renal e aumentam os níveis. Em suma, os níveis de ácido úrico são afetados por diversos fatores, incluindo dieta, resistência insulínica/síndrome metabólica, função renal, estado de volume, medicamentos e variação genética nos transportadores renais, cada um dos quais pode confundir estudos observacionais (1).

Estudos básicos definiram vias potenciais ligando o ácido úrico ao CKD. Os mecanismos incluem disfunção endotelial, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, e estresse oxidativo (1). Entretanto, vários ensaios de resultados intermediários lançam dúvidas sobre a relevância desta fisiologia em pacientes. Em um estudo (n=149), a redução pela metade do ácido úrico sérico com alopurinol ou probenecid não melhorou a função endotelial ou reduziu a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona em 8 semanas (6,7). Além disso, as associações entre o ácido úrico e a progressão da CKD em coortes com a CKD enfraquecem substancialmente quando se ajusta a taxa de filtração glomerular (2). Em coortes sem CKD na linha de base, as associações com CKD new-onset muitas vezes persistiram modestamente apesar do ajuste da TFG (3).

Muitos estudos observacionais na epidemiologia da CKD avaliam associações multivariáveis ajustadas entre biomarcadores e resultados e não utilizaram desenhos de inferência causal mais rigorosos que poderiam selecionar melhor os candidatos a estudos clínicos, como a randomização Mendelian. Os estudos de randomização mendeliana podem reduzir o viés em estudos epidemiológicos, funcionando como “instrumentos”. Nesses estudos, os investigadores isolam a variação em um traço que é induzido puramente pela genética. Ao avaliar indivíduos não relacionados com a mesma origem ancestral, os genes ordenam independentemente e não estão relacionados com confundidores ambientais como dieta ou composição corporal. Vários grandes estudos de randomização Mendelian foram conduzidos avaliando o ácido úrico e o CKD. Por exemplo, em um estudo, usando dados de >400.000 participantes e 26 variantes únicas de nucleotídeos influenciando os níveis de ácido úrico, não houve associação causal entre ácido úrico e presença de CKD ou GFR (8). Isto apesar de replicar associações causais conhecidas com gota.

Os resultados mais definitivos da prática de orientação são obtidos a partir de ensaios clínicos. Em 2010, Goicoechea et al. (9) estudaram o papel do alopurinol na prevenção da DCQ, eventos cardiovasculares e mortalidade, e retardando a progressão ao longo de uma mediana de 2 anos em 113 participantes. Eles mostraram uma redução nas taxas de eventos, mas o tamanho extremamente pequeno da amostra e o baixo número de eventos exigiu confirmação em estudos maiores e com múltiplos locais. Mais recentemente, o New England Journal of Medicine publicou os resultados de dois ensaios clínicos maiores, controlados e aleatorizados, avaliando o efeito da redução do ácido úrico usando alopurinol na progressão do CKD. No ensaio Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) (n=530), o alopurinol foi testado em pacientes com diabetes tipo 1 e doença renal relativamente precoce, mas de alto risco (taxa média de filtração glomerular de aproximadamente 70 ml/min por 1,73 m2) (4). O ensaio controlado de abrandamento da progressão da doença renal a partir da inibição da Xanthine Oxidase (CKD-FIX) (n=363) incluiu participantes com DRCP diabético e não diabético, mas com menor taxa de filtração glomerular basal (média de aproximadamente 30 ml/min por 1,73 m2) (5). Ambos os ensaios foram realizados em múltiplos locais e inscreveram populações de alto risco com albuminúria ou evidência de rápido declínio na função renal (>3 ml/min por 1,73 m2 por ano de declínio antes da inscrição). Em ambos os estudos, o declínio da taxa de filtração glomerular foi significativo durante o estudo (aproximadamente -2,5 e -3,3 ml/min por 1,73 m2 por ano, respectivamente). Isto é importante porque sugere que os pacientes estudados foram aqueles em que a desaceleração da progressão da TFC foi fortemente justificada do ponto de vista farmacológico. Ambos os ensaios também demonstraram evidências convincentes de que o fármaco afectou a via terapêutica alvo, tendo ambos os ensaios conseguido uma forte e sustentada redução do ácido úrico no braço do tratamento em comparação com o controlo (2-3 mg/dl). Os participantes do CKD-FIX tiveram ácido úrico mais elevado em média na linha de base (média, 8,2 mg/dl) em comparação com PERL (média, 6,1 mg/dl). Apesar de estudar as populações certas com um medicamento que afetou significativamente o alvo, ambos os estudos mostraram resultados convincentemente negativos, com praticamente nenhuma diferença na perda da taxa de filtração glomerular em relação ao seguimento em alopurinol versus controle em ambos os estudos. Embora ambos os estudos ainda fossem relativamente pequenos, a diferença estimada na taxa de filtração glomerular entre os grupos era tão pequena que seria altamente improvável que os estudos duas a três vezes maiores revertessem os resultados.

Both PERL e CKD-FIX estudaram o alopurinol. Um estudo clínico recente de 443 pacientes com CKD estágio G3, o Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER), usou o Febuxostat para diminuir o ácido úrico comparado com placebo. O FEATHER também não mostrou melhora na taxa de filtração glomerular. O FEATHER foi limitado porque os investigadores não selecionaram por alto risco de progressão e, portanto, o declínio na função renal durante o estudo foi muito modesto em ambos os grupos. Assim, é mais desafiador descartar um efeito do febuxostat em uma população de maior risco apenas com base neste estudo (10). Interpretado juntamente com PERL e CKD-FIX, estão se acumulando evidências de que o manejo farmacológico dos níveis de ácido úrico não é indicado com o propósito de retardar o CKD.

Como a comunidade renal deve responder a estes resultados? Novos ensaios sobre a redução dos níveis de ácido úrico fornecem uma resposta clara sobre estas terapias que irão afectar as recomendações práticas. Os estudos não só não demonstraram benefícios, como também tiveram poder adequado e inscreveram populações de alto risco que poderiam excluir efeitos importantes e resolver em grande parte a questão do papel dessas terapias na prevenção secundária do CKD. No entanto, estes resultados também colocam uma questão preocupante. A epidemiologia do CKD está cheia de exemplos de medidas bioquímicas, como o ácido úrico, que são ambos afetados pelo CKD e causas hipotéticas da progressão do CKD. Como muitos desses fatores persistem até certo ponto após o ajuste para a taxa de filtração glomerular, eles são freqüentemente implicados em um ciclo auto-perpetuador de declínio da função renal. Associações supostas, como esta com ácido úrico, deveriam nos preocupar que muitos desses fatores identificados poderiam ser apenas subprodutos, e não causas, da CKD. Confiar exclusivamente em ensaios para resolver estas questões é caro, oneroso e lento. A inovação analítica na nossa abordagem à descoberta de fatores de risco no CKD, incluindo melhor “controle” para confundir pela função renal, é urgentemente necessária. A incorporação anterior de desenhos de inferência causal e ensaios de prova de conceito no pipeline de descobertas também melhorará nossa verificação de possíveis alvos.

Outra consideração é que o ácido úrico pode ser um marcador, ou correlato, de uma importante causa clínica de progressão do CKD. Muitas vezes é mais fácil tirar conclusões sobre biomarcadores fáceis de medir do que sobre fenótipos clínicos mais latentes que são cada vez mais reconhecidos na medicina. Neste exemplo, a síndrome metabólica e a resistência à insulina, a dieta e a composição corporal são correlatos fortes do ácido úrico que podem ser marcadores de um meio metabólico adverso que é mais importante e mais elusivo do que o ácido úrico sozinho. Em muitas áreas de especialidade da epidemiologia, estes padrões de correlação são explicitamente interpretados. Por exemplo, se uma única variante de nucleotídeo é descoberta na epidemiologia genética, uma região de correlação genética, ou “linkage disequilibrium”, pode ser investigada. Se um metabolito é encontrado em metabólitos, suas vias são consideradas. Se um alimento ou nutriente é identificado na epidemiologia nutricional, os padrões dietéticos são frequentemente estudados ou aconselhados. Fazer avanços na epidemiologia CKD exigirá que usemos uma visão menos literal e mais expansiva do que nossas pistas bioquímicas podem significar sobre o fenômeno subjacente. Assim, embora a redução do ácido úrico com terapia farmacológica orientada possa não reduzir a progressão do CKD, as abordagens de estilo de vida focadas na síndrome metabólica seriam mais eficazes?

No final, a lição prática dos estudos de progressão do ácido úrico e do CKD é um pouco simples. O tratamento farmacológico para baixar os níveis de ácido úrico não é susceptível de retardar a progressão do CKD. Os resultados dos ensaios são claros. Mas também podemos aprender sobre a nossa necessidade de analisar profundamente a confusão pela função renal e de considerar fenótipos mais esquivos à medida que avançamos na busca da prevenção secundária do CKD. O ácido úrico pode não ser a resposta, mas novos e inesperados avanços (11) mostram que o futuro é brilhante.