KentuckyEdit
U.S. Route 42 začíná v Louisville v Kentucky a směřuje na severovýchod přes Prospect na hranici Oldham County a Jefferson County. Odtud je US 42 dvoupruhová silnice procházející severními kopci Kentucky souběžně mezi Interstate 71 a řekou Ohio. Dále prochází městem Goshen a střední školou North Oldham High School, která se nachází na její severní straně. US 42 pokračuje přes okres Oldham do okresu Trimble. V Bedfordu se US 42 kříží s US 421 a souběžně prochází centrem města. Před překročením řeky Kentucky a vjezdem do Carrolltonu trasa stále směřuje na severovýchod a přechází do okresu Carroll. US 42 pokračuje na severovýchod podél jižního břehu řeky Ohio kolem zdymadla a přehrady Markland a mostu KY 1039 Markland Dam Bridge, který spojuje Kentucky Speedway a Indianu. Směrem na východ vede US 42 souběžně s řekou Ohio a prochází městem Warsaw v okrese Gallatin asi 5 mil (8,0 km) před křížením s US 127, kde začíná rozšířený souběh. US 127 směřuje na jih do Glencoe, Owentonu a nakonec do Frankfortu.
Od křižovatky s US 127 se US 42 odklání od břehu řeky Ohio. US 42 vstupuje do okresu Boone County asi 2,25 míle (3,62 km) před křížením se západním koncem Kentucky Route 14 (KY 14). Při pokračování na sever se US 42-127 asi za 6 mil (9,7 km) kříží s Beaver Road KY 338, čímž vzniká chybný souběh mezi US 127 a KY 338: při jízdě na sever jedou řidiči na východ po US 42, na sever po US 127 a na jih po Kentucky 338. Při jízdě na sever jedou řidiči na východ po US 42, na sever po US 127 a na jih po Kentucky 338. To trvá necelou míli až do křížení s Richwood Pike, kde se KY 338 odděluje a pokračuje na jih.
Pokračujíc několik mil na sever se US 42-127 kříží s KY 536 (Mount Zion Road). Před KY 536 se na západní straně silnice nachází střední škola Ryle High School. Jižně od Ryle se US 42 mění z dvoupruhové polní cesty na pětiproudovou silnici. Před pokračováním na severovýchod s US 127 prochází US 42 městem Union. Po několika mílích kříží silnici Interstate 71/Interstate 75. Při vjezdu do Florence se US 42 kříží s KY 842 a KY 237. Uvnitř Florence se US 25 Dixie Highway spojuje v souběhu s US 42-127, která přebírá název Dixie Highway. Po krátkém přejezdu do města Elsmere vstupuje trasa do města Erlanger. V Erlangeru se US 42 po celou dobu své délky stává téměř výhradně komerční silnicí. Před opuštěním Erlangeru se US 42 zužuje a přetěžuje poté, co překročí KY 236.
US 42 je před přechodem pod I-275 převážně komerční silnicí a při cestě na sever se až na několik výjimek opět mění na téměř čistě obytnou silnici. Trasa se kříží se severním koncem KY 1303 (Turkeyfoot Road). Centrum městečka Crestview Hills leží jižně od silnice I-275 na východní straně silnice mezi Dixie Highway a Turkeyfoot Road. Střední škola Dixie Heights High School se nachází necelý kilometr po silnici na západní straně. O dvě křižovatky později se US 42 spojuje s KY 371 v délce asi 500 stop (150 m). Po opětovném překročení silnice I-71/I-75 se silnice ubírá severovýchodním směrem těsně souběžně s I-71/I-75. Směrem na sever začíná US 42 převážně jako obytná silnice, která se stále více mění v obchodní komunikaci.
Při klesání z předměstí do Covingtonu se před opětovným překročením I-71/I-75 název dálnice mění z Dixie Highway na Pike Street. US 25-42-127 odbočuje vlevo na Main St směrem na sever a křižuje KY 8. US 42 přechází do Ohia z Covingtonu po mostě Clay Wade Bailey Bridge společně s US 25 a US 127.
OhioEdit
US 42 přechází do Ohia z Covingtonu po mostě Clay Wade Bailey Bridge společně s US 127 do Cincinnati v okrese Hamilton. V Ohiu je trasa klasifikována jako 59,3 % venkovská a 40,7 % městská, přičemž pouze 1,1 míle (1,8 km) je kódováno jako dálnice (při souběhu s US 23 v Delaware) z celkových 241,8 míle (389,1 km). Směrem na severovýchod od Cincinnati je US 42 souběžná s I-71 a I-75 a před opuštěním okresu Hamilton se kříží s I-275. US 42 pokračuje přes okresy Butler, Warren, Greene, Clark, Madison, Union, Delaware, Morrow, Richland, Ashland, Wayne a Medina, než dosáhne svého konce v Clevelandu v okrese Cuyahoga. Do okresů Butler a Wayne trasa sotva zasahuje, v každém z nich jsou to asi 3 míle (4,8 km).
Část US 42 v okrese Warren mezi Lebanonem a Waynesville je označena jako “Sergeant Brian Dulle Memorial Highway” na počest zástupce šerifa okresu Warren, který byl 10. května 2011 na US 42 sražen a zabit ukradeným autem, když pokládal zastavovací tyče, aby řidiče chytil.
Křižovatka se silnicí Spring Valley-Paintersville Road v obci Spring Valley Township v okrese Greene poblíž obce Spring Valley se stala místem mnoha nehod, při nichž došlo k selhání řidiče, včetně dvojnásobného úmrtí v roce 2017. V říjnu 2018 ohijské ministerstvo dopravy oznámilo, že křižovatku přestaví na “základní RCUT”, což by znamenalo přidání středního dělícího pásu a nahrazení všech levých odbočení odbočením vpravo/vpravo a odbočením do středního dělícího pásu. Očekává se, že projekt bude stát přibližně 1,2 milionu dolarů a bude zahájen koncem roku 2020.
V Xenii byla křižovatka ulic US 42 (North Columbus Street) a East Church Street, kde US 42 dříve pokračovala v nepřehledném úhlu, 12. června 2020 přestavěna na kruhový objezd za přibližně 1,1 milionu dolarů. Po opuštění města Xenia jsou hlavními městy na trase London, Delaware, Mansfield, Ashland a Medina před dosažením metropolitní oblasti Clevelandu. V Londýně se US 42 kříží s I-70. Kromě krátkého souběhu na obou koncích jsou v Delaware jediné další dva souběhy s trasami USA. Při vjezdu do Delaware z jihu vede US 42 v souběhu s US 23 v Delaware až ke křižovatce s US 36, kterou sleduje na východ asi 0,25 míle (0,40 km), než se otočí zpět na sever. Souběh s US 23 v délce 1,1 míle (1,8 km) je jediným úsekem US 42, který je v Ohiu klasifikován jako dálnice.
Při vstupu do okresu Cuyahoga ve Strongsville se US 42 kříží s I-80, Ohio Turnpike, a pokračuje přes Middleburg Heights, Parma Heights a Parmu směrem do Clevelandu a je místně známá jako Pearl Road. US 42 pokračuje na sever, kde se kříží s I-71 a nedalekými sjezdy na I-90. Trasa je součástí vyhlídkové cesty Ohio & Erie Canalway Scenic Byway, přičemž pokračuje na sever po West 25th. V tomto místě trasy je silnice obchodní čtvrtí obklopenou různými podniky a obyvateli čtvrti Ohio City. Podél tohoto úseku trasy lze nalézt mnoho historických budov, včetně West Side Market. Poslední úsek US 42 tvoří souběh s US 6.
Východní/severní konec US 42 nachází svůj konec na křižovatce Superior Avenue a Ontario Street uprostřed Public Square v centru Clevelandu. Tato křižovatka slouží také jako západní konec US 322 přijíždějící z východu po Superior, stejně jako západní konec US 422, Ohio State Route 14 (SR 14) a SR 87 a severní konec SR 8 přijíždějící z jihu po Ontario.