Vitamin D har længe været anerkendt for sin rolle i opretholdelsen af et godt skelet hos både voksne og børn, herunder den hurtige opbygning af knoglemineral hos spædbørn og forebyggelse af rakitis hos børn og osteomalaci hos voksne . Undersøgelser tyder på, at D-vitamin, som er et vigtigt hormon, der indtages gennem kosten (fødevarer og kosttilskud) eller syntetiseres i huden ved udsættelse for UV-B-stråling, regulerer calcium-, fosfor- og knoglemetabolismen, fremmer skeletmuskelstyrken, hæmmer celleproliferation, fremmer celledifferentiering, reducerer inflammation, modulerer renin-angiotensinsystemet og påvirker glukosemetabolismen . D-vitamin fra ovennævnte kilder er biologisk inaktivt og danner efter at have gennemgået de første enzymatiske hydroxyleringsreaktioner i leveren 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), et mellemprodukt, som lagres og cirkuleres. Kun en lille del af 25(OH)D omdannes derefter til det fysiologisk aktive hormon calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D) efter en anden reaktion i nyrerne . Selv om mennesker, der bor på lave breddegrader (f.eks. store dele af Asien og Afrika), er udsat for rigeligt sollys og derfor i teorien burde have en lav risiko for D-vitaminmangel og dermed forbundne sygdomme, tyder beviserne imidlertid på det modsatte; tidligere undersøgelser har rapporteret om en høj forekomst af D-vitaminmangel i disse regioner, som sandsynligvis skyldes andre faktorer, herunder hudfarve, begrænset udendørs eksponering, vegetarisk kost og dårligt gennemførte (eller manglende) programmer for berigelse af D-vitamin i fødevarer . På verdensplan anslås det, at op til en milliard børn og voksne har D-vitaminmangel (plasma 25(OH)D <20 ng-mL-1, hvor det foretrukne interval for 25(OH)D-koncentrationen er 40-60 ng-mL-1) . Mange udviklede lande, herunder Canada og USA, har beriget mælk med D-vitamin for at opretholde det anbefalede daglige indtagsniveau af D-vitamin . Alligevel er der en voksende bekymring i Europa for, at den høje forekomst af lavt D-vitaminindtag forårsager D-vitaminmangel .

For nylig har et stort antal epidemiologiske undersøgelser rapporteret, at D-vitamin kan have ekstraskeletale virkninger, således at utilstrækkeligt D-vitamin kan være forbundet med øget risiko for luftvejsinfektioner og -sygdomme, kræft, hjerte-kar-sygdomme, autoimmune sygdomme, diabetes, demens, depression og negative graviditetsresultater . Det er forståeligt nok, at disse resultater i de seneste årtier har vakt stor interesse i det medicinske samfund og i offentligheden, da et stigende antal mennesker (muligvis tilskyndet af medierne eller reklamer) køber kosttilskud i håndkøb uden at vide, om de har et underskud eller ej. Man mener, at D-vitamin har vigtige antiproliferative og prodifferentierende egenskaber . Et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), hvor der blev anvendt en høj dosis (1000 IE pr. dag) D-vitamin, viste en stor gavnlig virkning (60 % reduktion) på kræfttilfælde . De gældende retningslinjer har imidlertid foreslået, at den daglige dosis hos ældre personer ikke bør overstige 3000 IE, og at serumniveauet af 25(OH)D ikke bør være højere end 40-45 ng-mL-1 (100-112 nmol-L-1) . Der er også en reel bekymring for, at en forøgelse af D-vitaminniveauet ved øget eksponering for sollys eller UV-B-brænding med større sandsynlighed vil øge hudens fotoaldring og karcinogenese. Observationsundersøgelser har også vist en sammenhæng mellem tilstrækkelig D-vitaminstatus og lavere risiko for kræft , herunder lungekræft . Selv om der er taget behørigt hensyn til at forbedre udformningen og analysen af observationsundersøgelser (ved at kontrollere for alle kendte potentielle forstyrrende faktorer) kan omvendt årsagssammenhæng og uopmålte forstyrrende faktorer ikke helt udelukkes, hvilket kan føre til skævheder og falske resultater . Mendelsk randomisering med mulighed for at udlede kausalitet er derfor blevet den foretrukne metode til analyse af observationsdata .

I dette nummer af European Respiratory Journal rapporterer Sun et al. om prospektive resultater vedrørende D-vitamin og lungekræft ved hjælp af en mendelsk randomiseringsmetode. Undersøgelsen fulgte 54 580 personer (≥20 år ved baseline) fra den anden undersøgelse af Nord-Trondelag Health Study (HUNT2) i en median på 18 år, i løbet af hvilken 676 tilfælde af lungekræft blev dokumenteret. Ca. 10 % af deltagerne (n=5546) blev tilfældigt udvalgt til serum 25(OH)D-måling. Tre enkeltnukleotidpolymorfismer (rs2282679 (GC), rs12785878 (NADSYN1/DHCR7), rs10741657 (CYP2R1)), der er placeret i eller nær generne for D-vitamin-syntese og -metabolisme og identificeret fra to tidligere genomdækkende associationsundersøgelser, blev anvendt til at skabe allelscorer. I modsætning til to nylige metaanalyser af ikke-Mendelsk randomiseringsundersøgelser rapporterede Sun et al. ingen signifikant sammenhæng mellem de D-vitaminforøgende alleler af rs2282679, rs12785878 og rs10741657 og den samlede risiko for forekomst af lungekræft eller nogen af de tre histologiske typer, hvilket modbeviser den tidligere antydede kausale sammenhæng. I en af metaanalyserne blev der rapporteret om en 28 % reduceret risiko for samlet lungekræft og yderligere risikoreduktion for højere 25(OH)D-niveauer, men der var ingen signifikant rolle for overlevelsen. Ved nærmere eftersyn var det kun to ud af otte undersøgelser, der indgik i beregningen af den samlede effektstørrelse for samlet lungekræft, der havde rapporteret om en signifikant risikoreduktion. I den anden metaanalyse, der omfattede RCT’er af D-vitamintilskud (med mindst 1 års opfølgning og deltagere i alderen ≥60 år), var der ingen dokumentation for, at D-vitamintilskud reducerer forekomsten af kræft eller kræftdødeligheden. Det er interessant at bemærke, at i den samme undersøgelsespopulation (HUNT), men ved hjælp af en case-cohort-analyse, var lavere 25(OH)D-niveauer forbundet med lavere risiko for adenocarcinom hos overvægtige/obese personer , hvilket understreger betydningen af bias som følge af forskellige forvirrende faktorer. Styrken ved denne artikel er brugen af en Mendelsk randomiseringsmetode, men den har også flere begrænsninger, som er blevet fremhævet af forfatterne.

Der udføres i øjeblikket en række forsøg om virkningerne af D-vitamintilskud, hvoraf de fleste udføres i Nordamerika og Europa, men ingen i lavindkomstlande, især i Sydasien, hvor flere mænd og kvinder rapporteres at have D-vitaminmangel . Der er derfor behov for en undersøgelse, der sammenligner sundhedsresultaterne blandt befolkninger med og uden D-vitaminmangel i Asien. Vi har heller ikke tilstrækkelige data om den kombinerede virkning af rygning og andre etablerede risikofaktorer som f.eks. eksponering for røg fra afbrænding af fast brændsel, som er en almindelig praksis i især landområder, hvor der rapporteres om stor mangel på D-vitamin . Lungefunktionen og D-vitaminniveauet er lavere i rygende befolkninger, og det postuleres, at et lavt D-vitaminniveau er forbundet med nedsat lungefunktion, men det er uklart, om der er nogen fælles virkning af et lavt vitaminniveau og rygning på lungefunktionen. En matchet case-kontrol-undersøgelse fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem D-vitaminniveau og forringelse af lungefunktionen . Forringet lungefunktion er en prædiktor for dødelighed af alle årsager og årsagsspecifikke årsager, herunder lungekræft . Det er imidlertid usikkert, om en forøgelse af plasma 25(OH)D-niveauet kan forbedre (eller i det mindste bremse forringelsen af) lungefunktion og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) comorbiditeter. En sekundær analyse af data indsamlet fra et RCT antydede, at der ikke var nogen sammenhæng mellem baseline 25(OH)D og tiden til første akutte forværring af KOL eller hospitalsindlæggelse på grund af KOL , og dette er blevet understøttet af resultaterne fra en nyere metaanalyse .

Den aktuelle undersøgelse blev udført på deltagere af europæisk afstamning i en højlatitude indstilling. Det ville være interessant at se, om resultaterne kan gentages i en større prøve og en prøve af anden etnisk oprindelse, især hos personer, der følger forskellige diæter og er udsat for høje niveauer af forurenende stoffer indendørs og udendørs i miljøet. Det er også vigtigt at identificere en sikker grænse for indtagelse af D-vitamin og vise, om en højere dosis D-vitamin forbedrer den generelle sundhed gennem prospektive undersøgelser, især i områder med D-vitaminmangel.