Den første kendte europæer, der besøgte området, var den spanske opdagelsesrejsende Melchor Díaz. Han dokumenterede sine rejser i det nuværende nordvestlige Mohave County i 1540. Han fortæller, at han mødte en stor befolkning af indfødte, som kaldte sig Pipa Aha Macav, hvilket betyder “folk ved floden”. Fra “Aha Macav” kom det forkortede navn “Mojave” (også stavet “Mohave”). Stammen har bevaret den traditionelle spanske stavemåde “Mojave”, men de fleste engelsktalende bruger den moderne engelske stavemåde “Mohave”. Begge er korrekte, og begge udtales “Moh-hah-vee”.
Fortet, der fik navnet Camp Colorado, blev oprettet af USA for at yde beskyttelse til emigranter til Californien gennem det nordlige Arizona på Beale’s Wagon Road og gennem Mojave-ørkenen på Mojave Road. Det blev også brugt som base for militære operationer mod Mohave-folket.
Posten blev omdøbt til Fort Mohave den 28. april 1859 af den første garnisonskommandant, kaptajn Lewis A. Armistead. Med 50 soldater besejrede han 200 Mohave i et slag i sommeren 1859 og afsluttede fjendtlighederne med dem. To år senere, efter starten af den amerikanske borgerkrig, beordrede brigadegeneral Edwin V. Sumner posten forladt og bygningerne brændt ned den 28. maj 1861 for at trække de regulære tropper tilbage til garnisonen i Los Angeles mod et forventet oprør fra løsrivelsesbevægelsen. Senere samme år blev de regulære soldater sendt østpå for at tjene med Unionen i borgerkrigen.
Den 19. maj 1863 blev posten genopbygget og genbesat af kompagni B og I fra 4th California Infantry; de fik til opgave at beskytte de rejsende langs Mohave- og Prescott-vejen. Infanteriet plejede med succes et venskabeligt forhold til Mojave-indianerne. Disse frivillige soldater gik også i gang med prospektering og etablerede minekoncessioner i området; de ønskede ikke at forlade området, og mange vendte tilbage efter at være blevet mønstret efter borgerkrigens afslutning.
Fort Mohave var igen garnisoneret af almindelige soldater fra USA’s hær indtil den 29. september 1890, hvor krigsministeriet overdrog landet til Office of Indian Affairs efter ordre fra præsident Benjamin Harrison. Bygningerne blev brugt som hjemsted for en kostskole for indianske børn, hvor eleverne i årtier skulle bruge engelsk og opgive de indfødte traditioner i et forsøg på at assimilere dem til den almindelige kultur. Efter at skolen blev lukket under den store depression, overdrog Office of Indian Affairs ejendommen til Fort Mojave Indian Reservation. Bygningerne blev ikke vedligeholdt; ruinerne af fortet kontrolleres af staten Arizona som en turistattraktion.