De eerste bekende Europeaan die het gebied bezocht was de Spaanse ontdekkingsreiziger Melchor Díaz. Hij documenteerde zijn reizen in het huidige noordwesten van Mohave County in 1540. Hij vertelt over zijn ontmoeting met een grote groep inboorlingen die zichzelf de Pipa Aha Macav noemden, wat “Mensen bij de Rivier” betekent. Van “Aha Macav” kwam de verkorte naam “Mojave” (ook gespeld als “Mohave”). De stam behoudt de traditionele Spaanse spelling “Mojave”, maar de meeste Engelstaligen gebruiken de moderne Engelse spelling “Mohave”. Beide zijn correct, en beide worden uitgesproken als “Moh-hah-vee”.
Naam Camp Colorado, het fort werd opgericht door de VS om bescherming te bieden aan emigranten naar Californië door Noord-Arizona op de Beale’s Wagon Road en over de Mojave Woestijn op de Mojave Road. Het werd ook gebruikt als basis voor militaire operaties tegen het Mohave volk.
De post werd op 28 april 1859 omgedoopt tot Fort Mohave door de eerste garnizoenscommandant kapitein Lewis A. Armistead. Met 50 soldaten versloeg hij 200 Mohave in een veldslag in de zomer van 1859, en beëindigde de vijandelijkheden met hen. Twee jaar later, na het uitbreken van de Amerikaanse Burgeroorlog, gaf Brigadegeneraal Edwin V. Sumner opdracht de post te verlaten en de gebouwen op 28 mei 1861 in brand te steken om de reguliere troepen terug te trekken om Los Angeles te bezetten tegen een verwachte opstand van de separatisten. Later dat jaar werden de reguliere troepen naar het oosten gezonden om met de Unie in de Burgeroorlog te dienen.
Op 19 mei 1863 werd de post herbouwd en herbezet door de compagnieën B en I van de 4e Californische Infanterie; zij werden ingezet om de reizigers langs de weg tussen Mohave en Prescott te beschermen. De infanterie onderhield met succes vriendschappelijke betrekkingen met de Mojave Indianen. Deze vrijwillige soldaten gingen ook prospecteren en legden mijnclaims in het gebied; ze wilden niet weg en velen keerden terug nadat ze na het einde van de Burgeroorlog waren afgemeld.
Fort Mohave werd opnieuw bemand door reguliere legertroepen van het Amerikaanse leger tot 29 september 1890, toen het Ministerie van Oorlog het land overdroeg aan het Bureau voor Indiaanse Zaken op bevel van president Benjamin Harrison. In de gebouwen werd een kostschool voor inheemse kinderen gevestigd, waar de leerlingen decennia lang verplicht werden Engels te gebruiken en de inheemse tradities op te geven in een poging hen te assimileren in de heersende cultuur. Nadat de school tijdens de Grote Depressie was gesloten, droeg het Bureau voor Indiaanse Zaken het terrein over aan het Fort Mojave Indianen Reservaat. De gebouwen werden niet onderhouden; de ruïnes van het fort worden door de staat Arizona beheerd als een toeristische attractie.