KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Stigninger i koncentrationerne af inkretinhormonerne, såsom glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseafhængigt insulinotropisk polypeptid (GIP), frigives i blodbanen fra tyndtarmen som reaktion på måltider. Disse hormoner forårsager insulinfrigivelse fra pancreasbeta-cellerne på en glukoseafhængig måde, men de inaktiveres af enzymet dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inden for få minutter. GLP-1 sænker også glukagonsekretionen fra pancreatiske alfaceller, hvilket reducerer den hepatiske glukoseproduktion. Hos patienter med type 2-diabetes er koncentrationerne af GLP-1 reduceret, men insulinresponset på GLP-1 er bevaret. Alogliptin er en DPP-4-hæmmer, der bremser inaktiveringen af inkretinhormonerne og derved øger deres blodstrømskoncentrationer og reducerer fastende og postprandiale glukosekoncentrationer på en glukoseafhængig måde hos patienter med type 2-diabetes mellitus.Alogliptin binder selektivt til og hæmmer DPP-4-, men ikke DPP-8- eller DPP-9-aktiviteten in vitro ved koncentrationer, der nærmer sig terapeutiske eksponeringer.

Farmakodynamik

Endosisadministration af NESINA til raske forsøgspersoner resulterede i en maksimal hæmning af DPP-4 inden for to til tre timer efter dosering.Den maksimale hæmning af DPP-4 oversteg 93 % i doser fra 12,5 mg til 800 mg.Hæmning af DPP-4 forblev over 80 % efter 24 timer for doser større end eller lig med 25 mg. Peak- og total eksponering over 24 timer for aktiv GLP-1 var tre- til fire gange større med NESINA (ved doser på 25 til 200 mg) end med placebo. I en 16-ugers, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse viste NESINA 25 mgdemonstrede fald i postprandial glukagon, mens det postprandiale aktive GLP-1-niveau steg sammenlignet med placebo over en otte-timers periode efter et standardiseret måltid. Det er uklart, hvordan disse resultater hænger sammen med ændringer i den samlede glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes mellitus. I dette studie viste NESINA 25 mg et fald i to timers postprandial glukose sammenlignet med placebo (henholdsvis -30 mg/dL mod 17 mg/dL).

Administration af alogliptin i flere doser til patienter med type 2-diabetes resulterede også i en maksimal hæmning af DPP-4 inden for en til to timer og oversteg 93 % i alle doser (25 mg, 100 mg og 400 mg) efter en enkelt dosis og efter 14 dages daglig dosering. Ved disse doser af NESINA forblev hæmning af DPP-4 over 81 % ved 24 timer efter 14 dages dosering.

Cardiac Electrophysiology

I en randomiseret, placebokontrolleret, fire-armet, parallelgruppeundersøgelse fik 257 forsøgspersoner enten alogliptin 50 mg, alogliptin 400 mg, moxifloxacin 400 mg eller placebo én gang dagligt i i i alt syv dage. Der blev ikke observeret nogen stigning i korrigeret QT (QTc) med nogen af doserne af alogliptin. Ved dosis på 400 mg var topkoncentrationerne af alogliptin i plasma 19 gange højere end topkoncentrationerne efter den maksimale anbefalede kliniske dosis på 25 mg.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af NESINA er blevet undersøgt hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2-diabetes. Efter indgivelse af enkelte, orale doser på op til 800 mg hos raske forsøgspersoner indtraf den maksimale plasmakoncentration af alogliptin (median Tmax) en til to timer efter dosering. Ved den maksimale anbefalede kliniske dosis på 25 mg blev NESINA elimineret med en middelminal halveringstid (T½) på ca. 21 timer.

Efter administration af flere doser op til 400 mg i 14 dage hos patienter med type 2-diabetes var akkumulationen af alogliptin minimal med en stigning i den samlede og maksimale (dvs. Cmax) alogliptineksponering på henholdsvis 34 % og 9 %. Den samlede og maksimale eksponering for alogliptin steg proportionalt på tværs af enkeltdoser og multiple doser af alogliptin fra 25 mg til 400 mg. Variationskoefficienten mellem forsøgspersoner for alogliptin AUC var 17 %. Farmakokinetikken afNESINA blev også vist at være ens hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2-diabetes.

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af NESINA er ca. 100 %. Indgivelse af NESINA sammen med et fedtrigt måltid resulterer ikke i nogen signifikant ændring i den samlede og maksimale eksponering for alogliptin. NESINA kan derfor administreres med eller uden mad.

Distribution

Efter en enkelt, 12,5 mg intravenøs infusion afalogliptin til raske forsøgspersoner var distributionsvolumenet i den terminale fase 417 L, hvilket indikerer, at lægemidlet er godt distribueret i væv.

Alogliptin er bundet med 20 % til plasmaproteiner.

Metabolisme

Alogliptin gennemgår ikke omfattende metabolisme, og 60%til 71% af dosis udskilles som uændret lægemiddel i urinen.

To mindre metabolitter blev påvist efter indgivelse af en oral dosis alogliptin, N-demethyleret, M-I (mindre end 1% af moderforbindelsen), og N-acetyleret alogliptin, M-II (mindre end 6% af moderforbindelsen). M-I er en aktiv metabolit og er en hæmmer af DPP-4 i lighed med modermolekylet; M-II udviser ikke nogen hæmmende aktivitet over for DPP-4 eller andre DPP-relaterede enzymer. In vitro-data tyder på, at CYP2D6 og CYP3A4 bidrager til den begrænsede metabolisme af alogliptin.

Alogliptin findes overvejende som (R)-enantiomer (mere end 99 %) og undergår kun lidt eller ingen chiral konvertering in vivo til (S)-enantiomeren.(S)-enantiomeren kan ikke påvises ved 25 mg-dosis.

Udskillelse

Den primære eliminationsvej for alogliptin-afledt radioaktivitet sker via renal udskillelse (76 %) med 13 % genfindes i fæces, hvorved man opnår en samlet genvinding på 89 % af den administrerede radioaktivedose. Den renale clearance af alogliptin (9,6 L/time) indikerer en vis aktiv renaltubulær sekretion, og den systemiske clearance var 14,0 L/time.

Speciale befolkningsgrupper

Renal svækkelse

En enkeltdosis, åben undersøgelse blev udført for at evaluere farmakokinetikken af alogliptin 50 mg hos patienter med kronisk nyreinsufficiens sammenlignet med raske forsøgspersoner.

I patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥60 til <90 mL/min) blev der observeret en ca. 1,2-dobbelt stigning i plasma-AUC for alogliptin. Da stigninger af denne størrelsesorden ikke anses for klinisk relevante, anbefales dosisjustering til patienter med let nedsat nyrefunktion ikke.

På patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl≥30 til <60 mL/min) blev der observeret en ca. to-dobbelt stigning i plasma-AUC afalogliptin. For at opretholde lignende systemiske eksponeringer af NESINA som hos patienter med normal nyrefunktion er den anbefalede dosis 12,5 mg en gang dagligt hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion.

I patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl ≥15til <30 mL/min) og nyreinsufficiens i slutstadiet (ESRD) (CrCl <15 mL/min eller som kræver dialyse) blev der observeret en ca. tre- og firedobbelt stigning i plasma-AUC af alogliptin, henholdsvis. Dialyse fjernede ca. 7 % af lægemidlet i løbet af en tre timers dialysesession. NESINA kan administreres uden hensyntagen til tidspunktet for dialyse. For at opretholde lignende systemeksponeringer af NESINA som hos patienter med normal nyrefunktion er den anbefalede dosis 6,25 mg en gang dagligt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion samt hos patienter med ESRD, der kræver dialyse.

Hepatisk svækkelse

Den samlede eksponering for alogliptin var ca. 10 % lavere og toppeksponeringen var ca. 8 % lavere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh grad B) sammenlignet med raske personer. Størrelsen af disse reduktioner anses ikke for at være klinisk betydningsfulde. Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh grad C) er ikke blevet undersøgt. Der skal udvises forsigtighed ved indgift af NESINA til patienter med leversygdom .

Køn

Ingen dosisjustering af NESINA er nødvendig på baggrund af køn. Køn havde ikke nogen klinisk betydningsfuld effekt på alogliptins farmakokinetik.

Geriatrisk

Ingen dosisjustering af NESINA er nødvendig på baggrund af alder.Alder havde ikke nogen klinisk betydningsfuld effekt på alogliptins farmakokinetik.

Pædiatrisk

Der er ikke udført undersøgelser, der karakteriserer farmakokinetikken for alogliptinin hos pædiatriske patienter.

Race

Ingen dosisjustering af NESINA er nødvendig på baggrund af race.Race (hvid, sort og asiatisk) havde ingen klinisk meningsfuld effekt på farmakokinetikken af alogliptin.

Lægemiddelinteraktioner

In vitro-vurdering af lægemiddelinteraktioner

In vitro-undersøgelser tyder på, at alogliptin hverken er en inducer af CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 og heller ikke en inhibitor af CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 og CYP2D6 ved klinisk relevante koncentrationer.

In vivo Vurdering af lægemiddelinteraktioner

Virkninger af alogliptin på farmakokinetikken af andre lægemidler

I kliniske undersøgelser øgede alogliptin ikke i væsentlig grad den systemiske eksponering for følgende lægemidler, der metaboliseres af CYP-isozymer eller udskilles uændret i urinen (figur 1). Der anbefales ingen dosisjustering afNESINA på baggrund af resultaterne af de beskrevne farmakokinetiske undersøgelser.

Figur 1: Effekt af alogliptin på den farmakokinetiske eksponering for andre lægemidler

*Warfarin blev givet en gang dagligt i en stabil dosis i intervallet 1 mg til 10 mg. Alogliptin havde ingen signifikant effekt på protrombintiden (PT) eller International Normalized Ratio (INR).
**Caffein (1A2-substrat), tolbutamid (2C9-substrat), dextromethorphan (2D6-substrat), midazolam (3A4-substrat) og fexofenadin(P-gp-substrat) blev administreret som en cocktail.

Effekter af andre lægemidler på alogliptins farmakokinetik

Der er ingen klinisk betydningsfulde ændringer i alogliptins farmakokinetik, når NESINA indgives samtidig med de nedenfor beskrevne lægemidler (figur 2).

Figur 2: Effekt af andre lægemidler på den farmakokinetiske eksponering af alogliptin

Kliniske undersøgelser

NESINA er blevet undersøgt som monoterapi og i kombination med metformin, en sulfonylurinstof, en thiazolidinedion (enten alene eller i kombination med metformin eller en sulfonylurinstof) og insulin (enten alene eller i kombination med metformin).

I alt 14.053 patienter med type 2-diabetes blev randomiseret i 11 dobbeltblindede, placebo- eller aktivt kontrollerede kliniske sikkerheds- og effektstudier, der blev gennemført for at evaluere virkningerne af NESINA på den glykæmiske kontrol. Racefordelingen af patienter, der blev eksponeret for studiemedicin, var 70 % kaukasiske patienter, 17 % asiatiske patienter, 6 % sorte patienter og 7 % andre racegrupper. Den etniske fordeling var 30 % spansktalende. Patienterne havde en samlet gennemsnitsalder på 57 år (interval 21 til 91 år).

I patienter med type 2-diabetes gav behandling med NESINA klinisk betydningsfulde og statistisk signifikante forbedringer i hæmoglobin A1c (A1C) sammenlignet med placebo. Som det er typisk for forsøg med midler til behandling af type 2-diabetes, synes den gennemsnitlige reduktion i A1C med NESINA at være relateret til graden af A1C-forhøjelse ved baseline.

NESINA havde lignende ændringer fra baseline i serumlipider sammenlignet med placebo.

Patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol ved kost og motion

I alt 1768 patienter med type 2-diabetes deltog i tre dobbeltblindede undersøgelser for at evaluere effekten og sikkerheden af NESINA hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol ved kost og motion.Alle tre undersøgelser havde en fire ugers, enkeltblind, placebo-indløbsperiode efterfulgt af en 26 ugers randomiseret behandlingsperiode. Patienter, der ikke nåede de specificerede hyperglykæmiske mål i løbet af de 26 ugers behandlingsperioder, modtogglykæmisk redningsbehandling.

I et 26 ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie blev i alt 329 patienter (gennemsnitligt baseline A1C = 8 %) randomiseret til at modtage NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg eller placebo en gang dagligt. Behandling med NESINA 25 mg resulterede i statistisk signifikante forbedringer fra baseline i A1C og fastende plasmaglukose (FPG) sammenlignet med placebo i uge 26 (tabel 3). I alt 8 % af patienterne, der fik NESINA 25 mg, og 30 % af dem, der fik placebo, havde brug for glykæmisk redningsbehandling.

Forbedringer i A1C blev ikke påvirket af køn, alder eller baseline body mass index (BMI).

Den gennemsnitlige ændring i kropsvægt med NESINA var tilsvarende tilplacebo.

Tabel 3: Glykæmiske parametre i uge 26 i etplacebokontrolleret monoterapistudie af NESINA*

I et 26 ugers, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret studie blev i alt 655 patienter (gennemsnitligt baseline A1C = 8.8 %) blev randomiseret til at modtageNESINA 25 mg alene, pioglitazon 30 mg alene, NESINA 12,5 mg med pioglitazon30 mg eller NESINA 25 mg med pioglitazon 30 mg en gang dagligt. Samadministration af NESINA 25 mg med pioglitazon 30 mg resulterede i statistisk signifikanteforbedringer fra baseline i A1C og FPG sammenlignet med NESINA 25 mg alene og topioglitazon 30 mg alene (tabel 4). I alt 3 % af de patienter, der fik NESINA25 mg administreret sammen med pioglitazon 30 mg, 11 % af dem, der fik NESINA 25 mg alene, og 6 % af dem, der fik pioglitazon 30 mg alene, krævede glykæmisk redning.

Forbedringer i A1C blev ikke påvirket af køn, alder eller BMI på basislinjen.

Den gennemsnitlige stigning i kropsvægt var ens mellempioglitazon alene og NESINA, når det blev administreret sammen med pioglitazon.

Tabel 4: Glykæmiske parametre i uge 26 i et aktivt kontrolleret studie af NESINA, pioglitazon og NESINA i kombination med pioglitazon*

I et 26 ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie blev i alt 784 patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret med diæt og motion alene (gennemsnitligt A1C på basislinjen = 8.4%) blev randomiseret til en af syv behandlingsgrupper: placebo; metformin HCl 500 mg eller metformin HCl 1000 mg to gange dagligt; NESINA 12,5 mg to gange dagligt; NESINA 25 mg dagligt; eller NESINA 12,5 mg i kombination med metformin HCl500 mg eller metformin HCl 1000 mg to gange dagligt. Begge samadministrationsbehandlingsarmer (NESINA 12,5 mg + metformin HCl 500 mg og NESINA 12,5 mg + metformin HCl 1000 mg) resulterede i statistisk signifikante forbedringer i A1C og FPG sammenlignet med deres respektive individuelle alogliptin- og metforminkomponentregimer (tabel 5). Coadministrationsbehandlingsarmene viste forbedringer i to timers postprandial glukose (PPG) sammenlignet med NESINA alene eller metformin alene (Tabel5). I alt 12,3 % af patienterne, der modtog NESINA 12,5 mg + metformin HCl 500 mg, 2,6 % af patienterne, der modtog NESINA 12,5 mg + metformin HCl 1000 mg, 17,3 % af patienterne, der modtog NESINA 12,5 mg, 22,9 % af patienterne, der modtog metformin HCl500 mg, 10,8 % af patienterne, der modtog metformin HCl 1000 mg, og 38,7 % af patienterne, der modtog placebo, krævede glykemisk redning.

Forbedringer i A1C blev ikke påvirket af køn, alder, race eller baseline BMI. Det gennemsnitlige fald i kropsvægt var ens mellem metformin alene og NESINA, når det blev administreret sammen med metformin.

Tabel 5: Glykæmiske parametre i uge 26 for NESINAog Metformin alene og i kombination hos patienter med type 2-diabetes

Kombinationsbehandling

Add-on terapi til Metformin

I alt 2081 patienter med type 2-diabetes deltog i to 26 ugers, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser for at evaluere effekten og sikkerheden af NESINA som add-on terapi til metformin

. I begge studier var patienterne utilstrækkeligt kontrolleret med metformin i en dosis på mindst 1500 mg pr. dag eller i den maksimalt tolererede dosis. Alle patienter indgik i en fire ugers enkeltblind placebo-indkøringsperiode før randomisering. Patienter, som ikke nåede de forud specificerede hyperglykæmiske mål i løbet af de 26 ugers behandlingsperioder, modtog glykæmisk redningsbehandling.

I det første 26 ugers placebokontrollerede studie blev i alt 527 patienter, som allerede var på metformin (gennemsnitligt A1C ved baseline = 8 %), randomiseret til at modtage NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg eller placebo. Patienterne blev fastholdt på en stabil dosis metformin (median dosis = 1700 mg) i behandlingsperioden.NESINA 25 mg i kombination med metformin resulterede i statistisksignifikante forbedringer fra baseline i A1C og FPG i uge 26 sammenlignet med placebo (tabel 6). I alt 8 % af patienterne, der fik NESINA 25 mg, og 24 % af patienterne, der fik placebo, krævede glykæmisk redning.

Forbedringer i A1C blev ikke påvirket af køn, alder, baseline BMI eller baseline metformindosis.

Det gennemsnitlige fald i kropsvægt var ens mellemNESINA og placebo, når de blev givet i kombination med metformin.

Tabel 6: Glykæmiske parametre i uge 26 i etplacebokontrolleret studie af NESINA som tillægsbehandling til metformin*

I det andet 26 ugers, dobbeltblindede, placebokontrollerede studie blev i alt 1554 patienter, der allerede var i behandling med metformin (gennemsnitlig baseline A1C = 8.5%)blev randomiseret til en af 12 dobbeltblindede behandlingsgrupper: placebo; 12,5 mg eller 25 mg NESINA alene; 15 mg, 30 mg eller 45 mg pioglitazon alene; eller 12,5 mg eller 25 mg NESINA i kombination med 15 mg, 30 mg eller 45 mg pioglitazon.Patienterne blev fastholdt på en stabil dosis metformin (median dosis = 1700 mg)i løbet af behandlingsperioden. Samtidig administration af NESINA og pioglitazon gav statistisk signifikante forbedringer i A1C og FPG sammenlignet medplacebo, med NESINA alene eller med pioglitazon alene, når de blev tilføjet til baggrundsmetforminbehandlingen (tabel 7, figur 3). Desuden var forbedringerne fra baseline A1C sammenlignelige mellem NESINA alene og pioglitazon alene (15 mg, 30 mg og 45 mg)ved uge 26. I alt 4 %, 5 % eller 2 % af patienterne, der fik NESINA 25 mg med 15 mg, 30 mg eller 45 mg pioglitazon, 33 % af patienterne, der fik placebo, 13 % af patienterne, der fik NESINA 25 mg, og 10 %, 15 % eller 9 % af patienterne, der fik pioglitazon 15 mg, 30 mg eller 45 mg alene, krævede glykæmisk redning.

Forbedringer i A1C blev ikke påvirket af køn, alder eller baseline BMI.

Den gennemsnitlige stigning i kropsvægt var ens mellem pioglitazon alene og NESINA, når det blev administreret sammen med pioglitazon.

Tabel 7: Glykæmiske parametre i et 26-ugers studie afNESINA, pioglitazon og NESINA i kombination med pioglitazon, når det blev tilsatMetformin*

Figur 3: Ændring fra baseline i A1C ved uge 26 medNESINA og Pioglitazon alene og NESINA i kombination med Pioglitazon, når det tilføjes til Metformin

Add-on terapi til et thiazolidinedion

I en 26 ugers, placebokontrolleret undersøgelse blev i alt 493 patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret med en thiazolidinedion alene eller i kombination med metformin eller en sulfonylurinstof (10 mg) (gennemsnitlig baseline A1C = 8 %), randomiseret til at modtage NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg eller placebo. Patienterne blev fastholdt på en stabil dosis pioglitazon (median dosis = 30 mg) i behandlingsperioden; de, der også tidligere var behandlet med metformin (median dosis = 2000 mg) eller sulfonylurinstof (median dosis = 10 mg) før randomiseringen, blev fastholdt på kombinationsbehandlingen i behandlingsperioden. Alle patienter indgik i en fire ugers, enkeltblind placebo-indkøringsperiode forud for randomiseringen. Patienter, der ikke nåede de præspecificerede hyperglykæmiske mål i løbet af den 26 ugers behandlingsperiode, modtog glykæmisk redningsbehandling.

Tilføjelsen af NESINA 25 mg en gang dagligt til pioglitazonterapi resulterede i statistisk signifikante forbedringer fra baseline i A1C og FPG i uge 26 sammenlignet med placebo (tabel 8). I alt 9 % af patienterne, der fik NESINA 25 mg, og 12 % af patienterne, der fik placebo, havde brug for glykæmisk redning.

Forbedringer i A1C blev ikke påvirket af køn, alder, BMI ved baseline eller pioglitazon-dosis ved baseline.

Klinisk betydningsfulde reduktioner i A1C blev observeret med NESINA sammenlignet med placebo, uanset om forsøgspersonerne modtog samtidig metformin- eller sulfonylurinstofbehandling (-0,2 % placebo mod – 0,9 % NESINA) eller pioglitazon alene (0 % placebo mod -0,52 % NESINA).

Den gennemsnitlige stigning i kropsvægt var ens mellem NESINA og placebo, når det blev givet i kombination med pioglitazon.

Tabel 8: Glykæmiske parametre i et 26 ugers,placebokontrolleret studie af NESINA som tillægsbehandling til pioglitazon*

Add-on kombinationsbehandling med pioglitazon og metformin

I et 52 ugers, aktivt sammenligningsstudie blev i alt 803patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret (gennemsnitlig baseline A1C = 8.2 %) på en nuværende behandling med pioglitazon 30 mg og metformin på mindst 1.500 mg om dagen eller i den maksimalt tolererede dosis blev randomiseret til enten at modtage enten tilføjelse af NESINA25 mg eller titrering af pioglitazon 30 mg til 45 mg efter en fire ugers, enkeltblind placebo-indkøringsperiode. Patienterne blev fastholdt på en stabil dosis metformin (median dosis = 1700 mg). Patienter, der ikke nåede de præspecificerede hyperglykæmiske mål i løbet af den 52 ugers behandlingsperiode, modtog glykæmisk redningsbehandling.

I kombination med pioglitazon og metformin viste NESINA 25 mg sig at være statistisk overlegen med hensyn til at sænke A1C og FPG sammenlignet med titrering af pioglitazon fra 30 mg til 45 mg i uge 26 og i uge 52 (tabel 9; resultaterne er kun vist for uge 52). I alt 11 % af patienterne i NESINA 25 mg-behandlingsgruppen og 22 % af patienterne i pioglitazon-titreringsgruppen havde behov for glykæmisk redning.

Forbedringer i A1C blev ikke påvirket af køn, alder,race eller baseline BMI.

Den gennemsnitlige stigning i kropsvægt var ens i de to behandlingsarme.

Tabel 9: Glykæmiske parametre i et 52 ugers, aktivt kontrolleret studie af NESINA som tillægsbehandling til kombinationsbehandling med metformin og pioglitazon*

Til tillægsbehandling til en sulfonylurinstof

I et 26 ugers, placebokontrolleret studie blev i alt 500 patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret med en sulfonylurinstof (gennemsnitlig baseline A1C = 8.1%)blev randomiseret til at modtage NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg eller placebo. Patienterne blev fastholdt på en stabil dosis glyburid (median dosis = 10 mg) i løbet af behandlingsperioden. Alle patienter indgik i en fire ugers, enkeltblind, placeborun-in-periode før randomisering. Patienter, der ikke nåede de præspecificeredehyperglykæmiske mål i løbet af den 26 ugers behandlingsperiode, modtog glykæmisk redningsbehandling.

Tilføjelsen af NESINA 25 mg til glyburidbehandlingen resulterede i statistisk signifikante forbedringer fra baseline i A1C i uge 26 sammenlignet med placebo (tabel 10). Forbedringer i FPG observeret medNESINA 25 mg var ikke statistisk signifikante sammenlignet med placebo. I alt 16 % af patienterne, der fik NESINA 25 mg, og 28 % af dem, der fik placebo, havde brug for glykæmisk redning.

Forbedringer i A1C blev ikke påvirket af køn, alder, baseline BMI eller baseline glyburiddosis.

Den gennemsnitlige ændring i kropsvægt var ens mellem NESINA og placebo, når de blev givet i kombination med glyburid.

Tabel 10: Glykæmiske parametre i et 26 ugers, placebokontrolleret studie af NESINA som tillægsbehandling til glyburid*

Add-on terapi til insulin

I et 26 ugers, placebokontrolleret studie blev i alt 390patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret med insulin alene (42 %) eller i kombination med metformin (58 %) (gennemsnitlig baseline A1C = 9.3%) blev randomiseret til at modtage NESINA12,5 mg, NESINA 25 mg eller placebo. Patienterne blev fastholdt på deres insulinregime (median dosis = 55 IE) ved randomiseringen, og de patienter, der tidligere var behandlet med insulin i kombination med metformin (median dosis = 1700 mg) før randomiseringen, fortsatte med kombinationsregimet i behandlingsperioden.Patienterne indgik i forsøget med kort-, mellem- eller langtidsvirkende (basal)insulin eller forblandet insulin. Patienter, der ikke nåede de præspecificeredehyperglykæmiske mål i løbet af den 26 ugers behandlingsperiode, modtog glykæmisk redningsbehandling.

Tilføjelsen af NESINA 25 mg en gang dagligt til insulinbehandling resulterede i statistisk signifikante forbedringer fra baseline i A1C og FPG i uge 26, sammenlignet med placebo (tabel 11). I alt 20 % af de patienter, der fik NESINA 25 mg, og 40 % af dem, der fik placebo, krævedeglykæmisk redning.

Forbedringer i A1C blev ikke påvirket af køn, alder, baseline BMI eller baseline insulindosis. Der blev observeret klinisk betydningsfulde reduktioner i A1C med NESINA sammenlignet med placebo, uanset om forsøgspersonerne modtog sideløbende behandling med metformin og insulin (-0,2 % placebo mod -0,8 % NESINA) eller insulin alene (0,1 % placebo mod -0,7 % NESINA).

Den gennemsnitlige stigning i kropsvægt var ens mellem NESINA og placebo, når det blev givet i kombination med insulin.

Tabel 11: Glykæmiske parametre i et 26-ugers,placebokontrolleret studie af NESINA som tillægsbehandling til insulin*

Kardiovaskulært sikkerhedsforsøg

Der blev gennemført et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med kardiovaskulære resultater (EXAMINE) for at evaluere den kardiovaskulære risiko ved NESINA. Forsøget sammenlignede risikoen for større negative kardiovaskulære hændelser (MACE) mellem NESINA (N=2701) og placebo (N=2679), når det blev tilføjet til standardbehandlinger for diabetes og aterosklerotisk vaskulær sygdom (ASCVD).Forsøget var hændelsesstyret, og patienterne blev fulgt, indtil der opstod et tilstrækkeligt antal primære hændelser.

De patienter, der kunne komme i betragtning, var voksne med type 2-diabetes, som havde utilstrækkelig glykæmisk kontrol ved baseline (f.eks, HbA1c >6,5 %) og var blevet indlagt på grund af et akut koronart syndrom (f.eks. akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris, der krævede indlæggelse) 15 til 90 dage før randomiseringen. Dosis af NESINA var baseret på den estimerede nyrefunktion ved baseline i henhold til doserings- og administrationsanbefalinger . Den gennemsnitlige tid mellem en akut koronarsyndrom-begivenhed og randomisering var ca. 48 dage.

Den gennemsnitlige alder i populationen var 61 år. De fleste patienter var mænd (68 %), kaukasiske (73 %) og blev rekrutteret fra lande uden for USA (86 %). Asiatiske og sorte patienter udgjorde henholdsvis 20 % og 4 % af den samlede population. På randomiseringstidspunktet havde patienterne haft en diagnose af type 2-diabetes mellitus i ca. 9 år, 87 % havde tidligere haft myokardieinfarkt, og 14 % var nuværende rygere. Hypertension (83 %)og nedsat nyrefunktion (27 % med en eGFR ≤60 ml/min/1,73 m²) var fremherskende co-morbide tilstande. Brug af medicin til behandling af diabetes (f.eks. metformin73%, sulfonylurinstof 54%, insulin 41%) og ASCVD (f.eks. statin 94%, aspirin 93%, renin-angiotensin system blocker 88%, betablokker 87%) var ens mellem patienter randomiseret til NESINA og placebo ved baseline. I løbet af forsøget kunne medicinen til behandling af diabetes og ASCVD justeres for at sikre, at behandlingen af disse tilstande overholdt de anbefalinger for standardbehandling, der var fastsat i lokale praktiske retningslinjer.

Det primære endepunkt i EXAMINE var tiden til første forekomst af en MACE defineret som sammensætningen af kardiovaskulær død, ikke-fatalt myokardieinfarkt (MI) eller ikke-fatalt slagtilfælde. Undersøgelsen var designet til at udelukke en forudspecificeret risikomargin på 1,3 for risikoforholdet for MACE. Den gennemsnitlige eksponering for forsøgsmedicinen var 526 dage, og 95 % af patienterne blev fulgt til undersøgelsens afslutning eller død.

Tabel 12 viser undersøgelsesresultaterne for det primære MACE-sammensatte endepunkt og bidraget fra hver komponent til det primære MACE-endpunkt. Den øvre grænse for konfidensintervallet var 1,16 og udelukkede en risikomargin større end 1,3.

Tabel 12: Patienter med MACE i EXAMINE

Den Kaplan-Meier-baserede kumulative hændelsessandsynlighed er vist i figur 4 for tiden til første forekomst af det primære MACE-sammensatte endepunkt efter behandlingsarm. Kurverne for placebo og NESINA overlapper hinanden i hele undersøgelsens varighed. Den observerede forekomst af MACE var højest inden for de første 60 dage efter randomisering i begge behandlingsarme (14,8 MACE pr. 100 PY), faldt fra dag 60 til slutningen af det første år (8,4 pr. 100 PY) og var lavest efter et års opfølgning (5,2 pr. 100 PY).

Figur 4: Observeret kumulativ MACE-rate i EXAMINE

Raten af dødsfald af alle årsager var ens mellem behandlingsarmerne med 153 (3,6 pr. 100 PY) registreret blandt patienter, der var randomiseret til NESINA, og173 (4,1 pr. 100 PY) blandt patienter, der var randomiseret til placebo. I alt 112dødsfald (2,9 pr. 100 PY) blandt patienter på NESINA og 130 blandt patienter påplacebo (3,5 pr. 100 PY) blev bedømt som kardiovaskulære dødsfald.