Anastasio Somoza, der am 1. Februar 1896 als Sohn von Julia García und Anastasio Somoza, einem Kaffeepflanzer, in San Marcos geboren wurde, erhielt seine Grundschulausbildung in seinem Dorf. Nachdem er das Instituto Nacional de Oriente in Granada, Nicaragua, besucht hatte, ging er nach Philadelphia, um an der Peirce School of Business Administration zu studieren. In Philadelphia lernte er seine zukünftige Frau Salvadora Debayle kennen, die aus einer bekannten nicaraguanischen Familie stammte. Nach seiner Rückkehr nach Nicaragua stieg er ins Geschäftsleben ein; da er nicht sehr erfolgreich war, nahm er verschiedene Jobs an, bevor er in die Politik eintrat.
Während der Revolution der Liberalen gegen Emiliano Chamorro und Adolfo Diaz (1926-1927) schloss sich Somoza der Sache der Liberalen an. Als die Liberalen nach den von den Vereinigten Staaten überwachten Wahlen von 1928 wieder an die Macht kamen, stieg Somoza in der nicaraguanischen Politik auf. In Berichten wurde dieser Aufstieg seinem Talent als Dolmetscher bei den Verhandlungen zur Beendigung der Revolution sowie seinem Charme und seinen tänzerischen Fähigkeiten zugeschrieben.
Zu den Ämtern, die Somoza bekleidete, gehörten die des Steuerverwalters und später des Gouverneurs des Departements León, des Ministers in Costa Rica sowie des Unterstaatssekretärs und des Sekretärs für Außenbeziehungen. Als die Vereinigten Staaten sich darauf vorbereiteten, die Marineinfanterie abzuziehen und die Offiziersposten in der von den USA ausgebildeten Nationalgarde den Nicaraguanern zu überlassen, wählte Präsident José Moncada Somoza zum Kommandeur.
Nach dem Abzug der Marineinfanterie am 2. Januar 1933 und nachdem der Guerilla-Chef Augusto Sandino im Februar Frieden mit der Regierung geschlossen hatte, entwickelte sich eine starke Feindschaft zwischen Somoza und Sandino. Diese Feindseligkeit gipfelte in der Nacht des 21. Februar 1934, als Mitglieder der Nationalgarde Sandino, der sich in Managua aufhielt, entführten und erschossen.
Als Somoza, der sich um die Präsidentschaft bemühte, davon überzeugt war, dass Präsident Juan Bautista Sacasa versuchte, seine Kandidatur für das hohe Amt abzuwürgen, zwang er den Präsidenten und den Vizepräsidenten im Juni 1936 zum Rücktritt. Nach einer Übergangsregierung wurde Somoza am 1. Januar 1937 in sein Amt eingeführt, nachdem er im Dezember gewählt worden war.
Somoza hatte das Präsidentenamt bis 1956 inne, mit Ausnahme einer Amtszeit, als Leonardo Argüello 1947 in das Amt eingeführt wurde. Argüello, der zu unabhängig war, wurde abgesetzt und durch einen von Somozas alten Onkeln, Victor M. Román y Reyes, ersetzt. Nach dem Tod seines Onkels übernahm Somoza 1950 erneut das Präsidentenamt.
Am 21. September 1956 wurde Somoza bei einem Bankett in León anlässlich seiner Wiederernennung durch den Nationalen Liberalen Konvent von Rigoberto López Pérez erschossen. Somoza starb am 29. September in Panama und wurde in Managua beigesetzt.