Anastasio Somoza föddes i San Marcos den 1 februari 1896 som son till Julia García och Anastasio Somoza, en kaffeplantageägare, och fick sin grundutbildning i sin by. Efter att ha gått i Instituto Nacional de Oriente i Granada, Nicaragua, åkte han till Philadelphia för att studera vid Peirce School of Business Administration. I Philadelphia träffade han sin blivande fru Salvadora Debayle, som kom från en framstående nicaraguansk familj. När han återvände till Nicaragua började han arbeta i näringslivet; han var inte särskilt framgångsrik och tog olika arbeten innan han gick in i det politiska livet.
Under den liberala revolutionen mot Emiliano Chamorro och Adolfo Diaz (1926-1927) anslöt sig Somoza till den liberala saken. När liberalerna återvände till makten efter det av USA övervakade valet 1928 steg Somoza i den nicaraguanska politiken. Rapporter tillskrev denna uppgång hans talang som tolk under förhandlingar som avslutade revolutionen och hans charm och dansförmåga.
Somoza innehade bl.a. följande poster: skatteförvaltare och senare guvernör i departementet León, minister i Costa Rica samt undersekreterare och sekreterare för utrikesförbindelser. När Förenta staterna förberedde sig på att dra tillbaka marinkåren och överlämna officersposter i det av Förenta staterna utbildade nationalgardet till nicaraguaner, valde president José Moncada Somoza som befälhavare.
Efter att marinkåren drogs tillbaka den 2 januari 1933 och efter att gerillaledaren Augusto Sandino slöt fred med regeringen i februari, utvecklades en stark fientlighet mellan Somoza och Sandino. Denna fientlighet kulminerade natten till den 21 februari 1934 när medlemmar av nationalgardet kidnappade och sköt Sandino, som befann sig i Managua.
När Somoza, som manövrerade för att bli president, blev övertygad om att president Juan Bautista Sacasa försökte förhala hans kandidatur till det höga ämbetet, tvingade han presidenten och vicepresidenten att avgå i juni 1936. Efter en interimsregering invigdes Somoza den 1 januari 1937, efter sitt val i december.
Somoza innehade presidentämbetet fram till 1956, med undantag för en mandatperiod, då Leonardo Argüello fick ämbetet 1947. Argüello, som var alltför oberoende, kastades ut och ersattes av en av Somozas åldrade farbröder, Victor M. Román y Reyes. Somoza återupptog presidentposten 1950, efter sin farbrors död.
Under närvaro vid en bankett i León den 21 september 1956, för att fira att han återigen utsetts av det nationalliberala konventet, sköts Somoza av Rigoberto López Pérez. Somoza dog den 29 september i Panama och begravdes i Managua.