Zusammenfassung und Einleitung
Abstract
Zielsetzung-Insulin Glargin (Lantus) ist ein Insulinanalogon mit verlängerter Wirkdauer, das eine größere Stabilität und Wirkdauer als normales Humaninsulin aufweist. Die lange Wirkdauer und die geringere Inzidenz von Hypoglykämien bieten potenzielle Vorteile für den Einsatz in der Schwangerschaft. Die Pharmakokinetik von Insulin Glargin in der Plazenta ist jedoch noch nicht untersucht worden. Ziel dieser Studie war es daher, festzustellen, ob Insulin Glargin die menschliche Plazenta durchquert, indem man die Technik des perfundierten Plazentalapparates anwendet.
Forschungsdesign und Methoden – Plazenten wurden mit informierter Zustimmung nach einer elektiven Kaiserschnittentbindung bei unkomplizierten Schwangerschaften gewonnen. Insulin Glargin in einer therapeutischen Konzentration von 150 pmol/l (20 μU/ml) wurde dem mütterlichen Kreislauf zugeführt. Weitere Experimente wurden mit Insulinglargin-Konzentrationen durchgeführt, die 1.000-mal höher waren als die therapeutischen Werte (150, 225 und 300 nmol/l). Eine anschließende Perfusion, bei der der mütterliche Kreislauf offen blieb und Insulin Glargin kontinuierlich in einer Konzentration von 150 pmol/l infundiert wurde, diente der weiteren Bestätigung der Ergebnisse. Das Auftreten von Insulin Glargin im fetalen Kreislauf wurde mit einem Chemilumineszenz-Immunoassay analysiert.
Ergebnisse – Ergebnisse von Perfusionen, die mit therapeutischen Konzentrationen (150 pmol/l) von Insulin Glargin durchgeführt wurden, zeigten kein nachweisbares Insulin Glargin im fetalen Kreislauf. Nach Perfusion mit sehr hohen Insulinglargin-Konzentrationen von 150, 225 und 300 nmol/l blieb die Transferrate mit 0,079 ± 0,01, 0,14 bzw. 0,064 pmol – min-1 – g Gewebe-1 niedrig.
Schlussfolgerungen – Insulin Glargin, wenn es in therapeutischen Konzentrationen verwendet wird, passiert die Plazenta wahrscheinlich nicht.
Einführung
Es sind derzeit mehrere neue langwirkende Insulinanaloga, wie Glargin und Detemir, für die Behandlung von Diabetes verfügbar. Diese langwirksamen Insuline haben den Vorteil einer sehr langen Eliminationshalbwertszeit (24 Stunden), wodurch eine Spitze in der Insulinkonzentration vermieden wird. Das Fehlen eines Spitzenwertes bei der Verwendung dieser Insulinanaloga hat zu einer geringeren Inzidenz von symptomatischen, allgemeinen und nächtlichen Hypoglykämien bei Patienten mit Typ-1-Diabetes geführt. Darüber hinaus werden diese Analoga zunehmend auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt, bei denen sie eine bessere Blutzuckerkontrolle und weniger Hypoglykämien bewirken. Aufgrund der zunehmenden Verwendung dieser Insuline kann es vorkommen, dass mehr Frauen mit Diabetes schwanger werden, während sie diese Insuline einnehmen, oder dass sie diese Insuline einnehmen, während sie eine Schwangerschaft planen. Diese Insuline können in der Schwangerschaft besonders nützlich sein, da eine strenge Blutzuckereinstellung während der Schwangerschaft das Risiko mütterlicher und fötaler Komplikationen verringert und deren Schweregrad mildert. Studien haben jedoch gezeigt, dass schwere Hypoglykämien häufig eine Folge der Versuche sind, den Blutzuckerspiegel in der Schwangerschaft streng zu kontrollieren. Die Verwendung dieser Insulinanaloga würde den Patientinnen helfen, eine ausgezeichnete Blutzuckereinstellung zu erreichen, ohne das Risiko einer mütterlichen Hypoglykämie einzugehen.
Insulin Glargin (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) ist ein langwirksames Insulinanalogon, das sich von normalem Humaninsulin durch die Hinzufügung von zwei Molekülen Arginin am COOH-Terminus der β-Kette und den Ersatz von Asparaginsäure durch Glycin in Position A21 unterscheidet. Diese molekularen Veränderungen bewirken eine Ausfällung des Medikaments bei subkutaner Injektion und erhöhen die Stabilität und die Wirkungsdauer.
Es wird angenommen, dass Insulin aufgrund seiner großen Molekülgröße die Plazentaschranke nicht überwindet. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Rind-/Schweinefleisch-Insulin die Plazenta durch die Bildung von Insulin-Antikörper-Komplexen passiert, was trotz ausgezeichneter Blutzuckerkontrolle zu fetaler Makrosomie führt. Während die Aufnahme von Insulin in zelluläre Kompartimente hauptsächlich durch rezeptorvermittelte Endozytose erfolgt, gibt es auch andere Mechanismen, die den Transfer durch biologische Membranen ermöglichen, wie die Pinozytose und die Beteiligung von Membrantransportern. Zu den möglichen Folgen der transplazentaren Übertragung von Insulinanaloga wie Insulin Glargin gehören Teratogenität, Immunogenität und Mitogenität. Es hat sich gezeigt, dass strukturelle Veränderungen des Insulins zu einer veränderten Affinität für den Insulin- und IGF-1-Rezeptor führen. Obwohl die bisherigen Erkenntnisse widersprüchlich sind, hat eine Studie gezeigt, dass Glargin eine sechs- bis achtfach erhöhte Affinität für den IGF-1-Rezeptor in der Osteosarkom-Zelllinie Saos/B10 aufweist. Es besteht die Sorge, dass diese wachstumsfördernden Eigenschaften zu einem verstärkten Wachstum des Fötus und anderen mitogenen Wirkungen führen könnten, sollte Insulin die Plazenta passieren. Es ist bekannt, dass eine ausgezeichnete Blutzuckereinstellung während der Schwangerschaft bei gleichzeitiger Minimierung der mütterlichen Hypoglykämie für die sichere und wirksame Behandlung von Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes von wesentlicher Bedeutung ist. Folglich müssen bei der Einführung neuer und potenziell nützlicher Insulinanaloga wie Insulin Glargin für die Anwendung in der Schwangerschaft die Fragen der fetalen Exposition und Sicherheit berücksichtigt werden. Obwohl es einige Fallberichte und Fallserien gibt, in denen Patientinnen beschrieben werden, die eine Schwangerschaft mit Glargin durchgemacht haben, gibt es bisher keine Studien, die die Plazenta-Pharmakokinetik von Glargin untersucht haben. Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, ob Insulin Glargin die Plazenta in den fetalen Kreislauf übertritt, indem die Ex-vivo-Technik der Perfusion menschlicher Plazentalappen angewandt wurde.