KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Inkretiinihormonien, kutenglukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) ja glukoosiriippuvaisen insuliinotrooppisen polypeptidin (GIP), kohonneita konsentraatioita vapautuu verenkiertoon ohutsuolesta aterioiden seurauksena. Nämä hormonit aiheuttavat insuliinin vapautumisen haiman beetasoluista glukoosista riippuvaisella tavalla, mutta dipeptidyylipeptidaasi-4-entsyymi (DPP-4) inaktivoi ne muutamassa minuutissa. GLP-1 vähentää myös glukagonin eritystä haiman alfasoluista, mikä vähentää maksan glukoosintuotantoa. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla GLP-1:n pitoisuudet pienenevät, mutta insuliinivaste GLP-1:een säilyy. Alogliptiini on DPP-4:n estäjä, joka hidastaa inkretiinihormonien inaktivoitumista, jolloin niiden pitoisuudet verenkierrossa kasvavat ja paasto- ja postprandiaaliset glukoosipitoisuudet pienenevät glukoosista riippuvaisella tavalla tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla.Alogliptiini sitoutuu valikoivasti DPP-4:ään, mutta ei DPP-8:n tai DPP-9:n aktiivisuuteen, ja estää sen aktiivisuutta in vitro pitoisuuksina, jotka vastaavat suurin piirtein terapeuttista altistusta.

Farmakodynamiikka

NESINAn kerta-annos terveille koehenkilöille johti DPP-4:n maksimaaliseen inhibitioon kahden-kolmen tunnin kuluessa annostelusta.DPP-4:n maksimaalinen inhibitio ylitti 93 % annoksilla, jotka olivat 12,5 mg:n ja 800 mg:n välillä.DPP-4:n inhibitio pysyi yli 80 %:n tasolla 24 tunnin kohdalla, kun kyseessä olivat annokset, jotka olivat suuremmat kuin tai samansuuruiset kuin 25 mg. Aktiivisen GLP-1:n huippu- ja kokonaisaltistus 24 tunnin aikana oli kolme-neljä kertaa suurempi NESINA:lla (25-200 mg:n annoksilla) kuin lumelääkkeellä. 16 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa NESINA 25 mg osoitti postprandiaalisen glukagonin vähenemistä ja lisäsi postprandiaalisen aktiivisen GLP-1:n pitoisuuksia lumelääkkeeseen verrattuna kahdeksan tunnin aikana standardoidun aterian jälkeen. On epäselvää, miten nämä havainnot liittyvät muutoksiin tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavien potilaiden yleisessä glykeemisen kontrollissa. Tässä tutkimuksessa NESINA 25 mg osoitti kahden tunnin aterianjälkeisen glukoosin vähenemistä lumelääkkeeseen verrattuna (-30 mg/dl vs. 17 mg/dl).

Alogliptiinin moniannoksinen anto tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille johti myös siihen, että DPP-4:n huippuimmuniteetti estyi yhdestä kahteen tuntiin, ja se ylitti 93 % kaikilla annoksilla (25 mg:lla, 100 mg:lla ja 400 mg:lla) yksittäisen kerta-annoksen annon jälkeen ja 14 vuorokauden kerran vuorokaudessa tapahtuvan annostelun jälkeen. Näillä NESINA-annoksilla DPP-4:n inhibitio pysyi yli 81 %:na 24 tunnin kuluttua 14 päivän annostelun jälkeen.

Cardiac Electrophysiology

Satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa, nelihaaraisessa, rinnakkaisryhmätutkimuksessa 257 koehenkilölle annettiin joko alogliptiiniä 50 mg, alogliptiiniä 400 mg, moksifloksasiinia 400 mg:n annoksella tai plaseboa kerran vuorokaudessa kaikkiaan seitsemän päivän ajan. Kummallakaan alogliptiiniannoksella ei havaittu korjatun QT-ajan (QTc) pidentymistä. 400 mg:n annoksella alogliptiinin huippupitoisuudet plasmassa olivat19-kertaiset verrattuna huippupitoisuuksiin suurimman suositellun kliinisen 25 mg:n annoksen jälkeen.

Farmakokinetiikka

NESINAn farmakokinetiikkaa on tutkittu terveillä koehenkilöillä ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Kun terveille koehenkilöille oli annettu enintään 800 mg:n kerta-annos suun kautta, alogliptiinin huippupitoisuus plasmassa (mediaani Tmax) saavutettiin yhdestä kahteen tuntia annostelun jälkeen. Suurimmalla suositellulla kliinisellä 25 mg:n annoksella NESINA eliminoitui keskimääräisellä puoliintumisajalla (T½), joka oli noin 21 tuntia.

Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla alogliptiinin kertyminen oli minimaalista, ja alogliptiinin kokonais- ja huippualtistuminen (eli Cmax) lisääntyi 34 % ja 9 %. Kokonais- ja huippualtistuminen alogliptiinille lisääntyivät suhteellisesti alogliptiinin kerta-annoksilla ja useilla alogliptiiniannoksilla, jotka vaihtelivat 25 mg:sta 400 mg:aan. Alogliptiinin AUC:n koehenkilöiden välinen variaatiokerroin oli 17 %. NESINAn farmakokinetiikka osoittautui myös samanlaiseksi terveillä koehenkilöillä ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.

Absorptio

NESINAn absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin100 %. NESINAn antaminen runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä ei johda merkittävään muutokseen alogliptiinin kokonais- ja huippualtistuksessa. NESINA voidaan siis annostella ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Jakaantuminen

Terveille koehenkilöille annetun 12,5 mg:n yksittäisen laskimonsisäisen alogliptiini-infuusion jälkeen jakaantumistilavuus terminaalivaiheen aikana oli 417 litraa, mikä viittaa siihen, että lääkeaine jakaantuu hyvin kudoksiin.

Alogliptiini sitoutuu 20-prosenttisesti plasman proteiineihin.

Metabolia

Alogliptiinissa ei tapahdu laajamittaista metaboliaa, ja 60-71 % annoksesta erittyy muuttumattomana lääkeaineena virtsaan.

Oraalisen alogliptiiniannoksen antamisen jälkeen havaittiin kaksi pientä aineenvaihduntatuotetta, N-demetyloitunut M-I (alle 1 % kantayhdisteestä) ja N-asetyloitunut alogliptiini M-II (alle 6 % kantayhdisteestä). M-I on aktiivinen metaboliitti ja DPP-4:n estäjä, joka on samanlainen kuin kantamolekyyli; M-II:llä ei ole DPP-4:ää tai muita DPP:hen liittyviä entsyymejä estävää vaikutusta. In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2D6 ja CYP3A4 osallistuvat alogliptiinin rajalliseen metaboliaan.

Alogliptiini esiintyy pääasiassa (R)-enantiomeerinä (yli 99 %), ja se muuntuu in vivo vain vähän tai ei lainkaan (S)-enantiomeeriksi.(S)-enantiomeeri ei ole havaittavissa 25 mg:n annoksella.

Erittyminen

Alogliptiinista peräisin olevan radioaktiivisuuden ensisijainen eliminaatioreitti tapahtuu munuaisten kautta tapahtuvan erittymisen kautta (76 %), ja 13 % palautuu ulosteeseen, jolloin saavutetaan 89 %:n kokonaispalautuminen annetusta radioaktiivisesta aineesta. Alogliptiinin munuaispuhdistuma (9,6 l/h) osoittaa jonkin verran aktiivista renaltubulaarista eritystä, ja systeeminen puhdistuma oli 14,0 l/h.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Kerta-annoksella tehdyssä avoimessa tutkimuksessa arvioitiin alogliptiinin 50 mg:n farmakokinetiikkaa potilailla, joilla oli krooninen munuaistoiminnan vajaatoiminta, terveisiin verrattuna.

Potilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipitoisuus ≥60 – <90 ml/min), havaittiin noin 1,2-kertainen alogliptiinin AUC:n suureneminen plasmassa. Koska tämän suuruisia lisäyksiä ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä, annoksen säätämistä potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta, ei suositella.

Potilailla, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl≥30 – <60 ml/min), havaittiin noin kaksinkertainen lisäys alogliptiinin AUC:ssa plasmassa. Jotta NESINAn systeeminen altistus säilyisi samanlaisena kuin normaalin munuaistoiminnan omaavilla potilailla, suositeltu annos on 12,5 mg kerran vuorokaudessa potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.

Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl ≥15 – <30 ml/min) ja loppuvaiheen munuaistauti (ESRD) (CrCl <15 ml/min tai dialyysihoitoa vaativa), havaittiin noin kolminkertainen ja nelinkertainen lisäys alogliptiinin plasman AUC:ssa. Dialyysi poisti noin 7 % lääkkeestä kolmen tunnin dialyysijakson aikana. NESINAa voidaan antaa ottamatta huomioon dialyysin ajankohtaa. Jotta NESINAn systeemialtistus pysyisi samanlaisena kuin niillä, joilla on normaali munuaistoiminta, suositeltu annos on 6,25 mg kerran vuorokaudessa potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, sekä dialyysiä tarvitsevilla potilailla, joilla on vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Alogliptiinin kokonaisaltistus oli noin 10 % alhaisempi ja huippualtistus noin 8 % alhaisempi potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh:n B-luokka) kuin terveillä potilailla. Näiden vähennysten suuruutta ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Potilaita, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-aste C), ei ole tutkittu. Noudata varovaisuutta annettaessa NESINAa potilaille, joilla on maksasairaus.

Sukupuoli

NESINAn annosta ei tarvitse säätää sukupuolen perusteella. Sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta alogliptiinin farmakokinetiikkaan.

Geriatrinen

NESINAn annoksen säätäminen ei ole tarpeen iän perusteella.iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta alogliptiinin farmakokinetiikkaan.

Pediatriset

Tutkimuksia, jotka kuvaavat alogliptiinin farmakokinetiikkaa lapsipotilailla, ei ole tehty.

Rotu

NESINAn annoksen mukauttaminen ei ole tarpeen rodun perusteella.rodulla (valkoiset, mustat ja aasialaiset) ei ollut minkäänlaista kliinisesti merkityksellistä vaikutusta alogliptiinin farmakokinetiikkaan.

Lääkeinteraktiot

Lääkeinteraktioiden in vitro arviointi

In vitro -tutkimukset osoittavat, että alogliptiini ei ole CYP1A2:n induktori, CYP2B6:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n estäjä eikä CYP1A2:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP3A4:n ja CYP2D6:n estäjä kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla.

Lääkeinteraktioiden in vivo -arviointi

Alogliptiinin vaikutukset muiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan

Kliinisissä tutkimuksissa alogliptiini ei merkitsevästi lisännyt systeemistä altistusta seuraaville lääkkeille, jotka metaboloituvatCYP-isotsyymien välityksellä tai jotka erittyvät muuttumattomina virtsaan (kuva 1). NESINAn annoksen säätämistä ei suositella kuvattujen farmakokineettisten tutkimusten tulosten perusteella.

Kuva 1: Alogliptiinin vaikutus farmakokineettiseen altistumiseen muille lääkeaineille

*Varfariinia annettiin kerran vuorokaudessa vakiintuneena annoksena 1 mg:n ja 10 mg:n välillä. Alogliptiinilla ei ollut merkittävää vaikutusta protrombiiniaikaan (PT) tai kansainväliseen normalisoituun suhdelukuun (INR).
**Kofeiinia (1A2-substraatti), tolbutamidia (2C9-substraatti),dekstrometorfaania (2D6-substraatti), midatsolaamia (3A4-substraatti) ja fexofenadiinia (P-gp-substraatti) annettiin cocktailina.

Muiden lääkkeiden vaikutukset alogliptiinin farmakokinetiikkaan

Alogliptiinin farmakokinetiikassa ei ole kliinisesti merkittäviä muutoksia, kun NESINAa annetaan samanaikaisesti alla kuvattujen lääkkeiden kanssa (kuva 2).

Kuva 2: Muiden lääkkeiden vaikutus alogliptiinin farmakokinetiikkaan

Kliiniset tutkimukset

NESINAa on tutkittu monoterapiana ja yhdistelmänä metformiinin kanssa, sulfonyyliurean, tiatsolidiinidionin (joko yksin tai yhdessä metformiinin tai sulfonyyliurean kanssa) ja insuliinin (joko yksin tai yhdessä metformiinin kanssa) kanssa.

Yhteensä 14 053 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta satunnaistettiin 11:een kaksoissokkoutettuun, plasebo- tai aktiivikontrolloituun kliiniseen turvallisuus- ja tehokkuustutkimukseen, jotka suoritettiin NESINAn vaikutusten arvioimiseksi glykemiakontrolliin. Tutkimuslääkkeelle altistuneiden potilaiden rotujakauma oli70 % valkoihoisia, 17 % aasialaisia, 6 % mustia ja 7 % muita roturyhmiä. Etninen jakauma oli 30 % latinalaisamerikkalaisia. Potilaiden keski-ikä oli 57 vuotta (vaihteluväli 21-91 vuotta).

Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla NESINA-hoito paransi kliinisesti merkityksellisesti ja tilastollisesti merkitsevästi hemoglobiini A1c:tä (A1C) lumelääkkeeseen verrattuna. Kuten tyypillistä tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitetuissa tutkimuksissa, A1C:n keskimääräinen aleneminen NESINAlla näyttää liittyvän A1C:n kohoamisen asteeseen lähtötilanteessa.

NESINAlla saatiin aikaan samankaltaisia muutoksia seerumin lipideissä lähtötilanteesta verrattuna lumelääkkeeseen.

Potilaat, joiden glykeeminen kontrolli on riittämätön ruokavaliolla ja liikunnalla

Kolmeen kaksoissokkotutkimukseen osallistui yhteensä 1768 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joiden tarkoituksena oli arvioida NESINAn tehoa ja turvallisuutta potilailla, joiden glykeeminen kontrolli on riittämätön ruokavaliolla ja liikunnalla.Kaikkiin kolmeen tutkimukseen sisältyi neljän viikon plaseboa sisältävä yksisokkotutkimus, jota seurasi satunnaistettu 26 viikon hoitojakso. Potilaat, jotka eivät saavuttaneet määriteltyjä hyperglykemiatavoitteita 26 viikon hoitojaksojen aikana, saivatglykemiapelastushoitoa.

26 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 329 potilasta (keskimääräinen lähtötason A1C = 8 %) saamaan NESINAa 12,5 mg, NESINAa 25 mg tai lumelääkettä kerran päivässä. Hoito NESINA 25 mg:lla paransi tilastollisesti merkitsevästi A1C:tä ja plasman paastoglukoosia (FPG) lähtötilanteesta verrattuna lumelääkkeeseen viikolla 26 (taulukko 3). Yhteensä 8 % NESINA 25 mg:aa saaneista potilaista ja 30 % lumelääkettä saaneista potilaista tarvitsi glykeemistä pelastushoitoa.

Sukupuoli, ikä tai lähtötilanteen painoindeksi (BMI) eivät vaikuttaneet A1C:n paranemiseen.

Keskimääräinen ruumiinpainon muutos NESINAlla hoidettaessa oli samankaltainen kuin lumelääkkeellä.

Taulukko 3: Glykeemiset parametrit viikolla 26 NESINA*

Placebo-kontrolloidussa monoterapiatutkimuksessa*

Tässä 26 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, aktiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui kaikkiaan 655 potilasta (keskimääräinen lähtötilanteen A1C-arvo = 8.8 %) satunnaistettiin saamaanNESINA 25 mg:aa yksinään, pioglitatsonia 30 mg:aa yksinään, NESINA 12,5 mg:aa ja pioglitatsonia30 mg:aa tai NESINA 25 mg:aa ja pioglitatsonia 30 mg:aa kerran päivässä. NESINA25 mg:n ja pioglitatsoni 30 mg:n yhteiskäyttö johti A1C:n ja FPG:n tilastollisesti merkitsevään paranemiseen lähtötilanteesta verrattuna pelkkään NESINA 25 mg:aan ja pelkkään pioglitatsoni 30 mg:aan (taulukko 4). Yhteensä 3 % potilaista, jotka saivat NESINA25 mg:aa yhdessä pioglitatsoni 30 mg:n kanssa, 11 % potilaista, jotka saivat NESINA 25 mg:aa yksinään, ja 6 % potilaista, jotka saivat pioglitatsoni 30 mg:aa yksinään, tarvitsivat glykeemistä pelastushoitoa.

Sukupuolesta, iästä tai lähtötilanteen BMI:stä riippumattomat tekijät vaikuttivat A1C:ssä tapahtuneeseen paranemiseen.

Keskimääräinen ruumiinpainon nousu oli samanlainen pelkän pioglitatsonin ja NESINAn välillä, kun niitä sai annosteltua samaan aikaan pioglitatsonin kanssa.

Taulukko 4: Glykeemiset parametrit viikolla 26 aktiivisessa kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin NESINAa, pioglitatsonia ja NESINAa yhdessä pioglitatsonin kanssa*

Tässä 26 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 784 potilasta, jotka olivat puutteellisesti kontrolloituja pelkällä ruokavaliolla ja harjoittelulla (keskimääräinen lähtötilanteessa vallinnut perusvaiheen A1C-arvo = 8.4 %) satunnaistettiin johonkin seuraavista seitsemästä hoitoryhmästä: lumelääke;metformiini HCl 500 mg tai metformiini HCl 1000 mg kahdesti vuorokaudessa; NESINA 12,5 mg kahdesti vuorokaudessa; NESINA 25 mg vuorokaudessa; tai NESINA 12,5 mg yhdessä metformiini HCl500 mg:n tai metformiini HCl 1000 mg:n kanssa kahdesti vuorokaudessa. Kahden tunnin aterianjälkeisessä glukoosipitoisuudessa (PPG) saavutettiin parannuksia verrattuna pelkkään NESINA-hoitoon tai pelkkään metformiinihoitoon (taulukko 5). NESINA 12,5 mg + metformiini HCl 500 mg -hoitoa saaneista potilaista 12,3 %, NESINA 12,5 mg + metformiini HCl 1000 mg -hoitoa saaneista potilaista 2,6 %, NESINA 12,5 mg -hoitoa saaneista 12,5 mg -hoitoa saaneista potilaista 17,3 %, metformiini HCl 500 mg -hoitoa saaneista potilaista 22,9 %, metformiini HCl 1000 mg -hoitoa saaneista potilaista 10,8 % ja lumelääkettä saaneista potilaista 38,7 % tarvitsivat glukoosinpoistoa.

Sukupuoli, ikä, rotu tai lähtötilanteen BMI eivät vaikuttaneet A1C-arvon paranemiseen. Keskimääräinen ruumiinpainon lasku oli samanlainen pelkän metformiinin ja NESINAn välillä, kun sitä annettiin samanaikaisesti metformiinin kanssa.

Taulukko 5: Glykeemiset parametrit viikolla 26 NESINAn ja metformiinin yksinään ja yhdistelmähoitona tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla

Yhdistelmähoito

Lisähoito metformiinille

Kahdessa 26 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kaksoistutkimuksessa, joihin osallistui kaikkiaan 2081 potilasta, jotka sairastivat tyypin 2 diabetesta, ja joissa arvioitiin metformiinin lisähoitona annosteltavaksi tarkoitetun NESINAn tehoa ja turvallisuutta. Molemmissa tutkimuksissa potilaiden metformiinihoito oli riittämätöntä vähintään 1500 mg:n vuorokausiannoksella tai suurimmalla siedetyllä annoksella. Kaikki potilaat osallistuivat ennen satunnaistamista neljän viikon pituiseen yksisokeaan lumelääkitysjaksoon. Potilaat, jotka eivät saavuttaneet ennalta määriteltyjä hyperglykemiatavoitteita 26 viikon hoitojakson aikana, saivat glykeemistä pelastushoitoa.

Ensimmäisessä 26 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa yhteensä 527 potilasta, jotka jo saivat metformiinia (keskimääräinen lähtötilanteen A1C = 8 %), satunnaistettiin saamaan NESINA 12,5 mg:aa, 25 mg:aa tai lumelääkettä. Potilaiden metformiiniannos (mediaaniannos = 1700 mg) pysyi vakaana koko hoitojakson ajan.NESINA 25 mg yhdessä metformiinin kanssa johti tilastollisesti merkitsevään A1C- ja FPG-arvojen paranemiseen lähtötilanteesta viikolla 26 lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 6). Yhteensä 8 % NESINA 25 mg:aa saaneista potilaista ja 24 % lumelääkettä saaneista potilaista tarvitsi glykeemistä pelastushoitoa.

Sukupuoli, ikä, lähtötilanteen BMI tai lähtötilanteen metformiiniannos eivät vaikuttaneet A1C:n paranemiseen.

Keskimääräinen ruumiinpainon pieneneminen oli samanlaista NESINAn ja lumelääkkeen välillä, kun sitä annettiin yhdessä metformiinin kanssa.

Taulukko 6: Glykeemiset parametrit viikolla 26 paikkakuntakontrolloidussa tutkimuksessa, jossa NESINAa käytettiin metformiinin lisähoitona*

Toisessa 26 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkoutetussa, 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui kaikkiaan 1554 potilasta, jotka jo saivat metformiinia (keskimääräinen lähtötilanteessa vallinnut A1C-arvon keskiarvo = 8.5 %)satunnaistettiin johonkin 12:sta kaksoissokkohoitoryhmästä: plasebo; 12,5 mg tai 25 mg NESINAa yksinään; 15 mg, 30 mg tai 45 mg pioglitatsonia yksinään; tai 12,5 mg tai 25 mg NESINAa yhdistettynä 15 mg, 30 mg tai 45 mg pioglitatsoniin.Potilaat saivat jatkossakin vakiintuneen metformiiniannoksen (mediaaniannos = 1700 mg) hoitojakson aikana. NESINAn ja pioglitatsonin yhteiskäyttö paransi A1C- ja FPG-arvoja tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen, pelkkään NESINAan tai pelkkään pioglitatsoniin, kun ne lisättiin metformiinihoidon taustaan (taulukko 7, kuva 3). Lisäksi A1C:n paraneminen lähtötilanteesta oli vertailukelpoista pelkän NESINAn ja pelkän pioglitatsonin (15 mg, 30 mg ja 45 mg) välillä viikolla 26. Yhteensä 4 %, 5 % tai 2 % potilaista, jotka saivat NESINA 25 mg:aa yhdessä 15 mg:n, 30 mg:n tai 45 mg:n pioglitatsonin kanssa, 33 % potilaista, jotka saivat lumelääkettä, 13 % potilaista, jotka saivat NESINA 25 mg:aa, ja 10 %, 15 % tai 9 % potilaista, jotka saivat pelkkää pioglitatsonia 15 mg:aa, 30 mg:aa tai 45 mg:aa, tarvitsivat glykeemistä pelastusta.

Sukupuoli, ikä tai lähtötason BMI eivät vaikuttaneet A1C:n paranemiseen.

Keskimääräinen ruumiinpainon nousu oli samanlainen pelkän pioglitatsonin ja NESINAn välillä, kun niitä annettiin samanaikaisesti pioglitatsonin kanssa.

Taulukko 7: Glykeemiset parametrit 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa tutkittiinNESINAa, pioglitatsonia ja NESINAa yhdessä pioglitatsonin kanssa, kun se lisättiin metformiiniin*

Kuvio 3. Glykeemiset parametrit: A1C:n muutos lähtötasosta viikolla 26NESINA:lla ja Pioglitatsonilla yksinään sekä NESINA:lla yhdistelmänä Pioglitatsonin kanssa, kun sitä lisättiin metformiiniin

lisähoito tiatsolidiinidioniin

Tutkimuksessa 26 viikkoa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa yhteensä 493 potilasta, joiden hoito ei ollut riittävää tiatsolidiinidionilla yksinään tai yhdessä metformiinin tai sulfonyyliurean (10 mg) kanssa (keskimääräinen lähtötason A1C = 8 %), satunnaistettiin saamaan NESINA 12 -valmistetta.5 mg, NESINA 25 mg tai lumelääkettä. Potilaat pidettiin vakaana pioglitatsoniannoksella (mediaaniannos = 30 mg) hoitojakson ajan; ne potilaat, jotka ennen satunnaistamista saivat myös metformiinia (mediaaniannos = 2000 mg) tai sulfonyyliureaa (mediaaniannos = 10 mg), pidettiin yhdistelmähoidossa hoitojakson ajan. Kaikki potilaat osallistuivat ennen satunnaistamista neljän viikon pituiseen yhden sokean lumelääkityksen sisäänajojaksoon. Potilaat, jotka eivät saavuttaneet ennalta määriteltyjä hyperglykemiatavoitteita 26 viikon hoitojakson aikana, saivat glykeemistä pelastushoitoa.

NESINA 25 mg:n lisääminen kerran vuorokaudessa pioglitatsonihoitoon johti tilastollisesti merkitseviin parannuksiin A1C:ssä ja FPG:ssä lähtötilanteesta viikolla 26 lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 8). Yhteensä 9 % potilaista, jotka saivat NESINA 25 mg:aa, ja 12 % potilaista, jotka saivat lumelääkettä, tarvitsivat glykemiapelastusta.

Sukupuoli, ikä, lähtötilanteen BMI tai lähtötilanteen pioglitatsoniannos eivät vaikuttaneet A1C:n paranemiseen.

Kliinisesti merkittävää A1C:n alenemista havaittiinNESINAlla lumelääkkeeseen verrattuna riippumatta siitä, saivatko tutkittavat samanaikaisesti metformiini- tai sulfonyyliureahoitoa (-0,2 % lumelääkkeellä vs. – 0,9 % NESINAlla)vai pelkkää pioglitatsonia (0 % lumelääkkeellä vs. -0,52 % NESINAlla).

Keskimääräinen ruumiinpainon nousu oli samankaltaistaNESINAlla ja lumelääkkeellä, kun sitä annettiin yhdistelmänä pioglitatsonin kanssa.

Taulukko 8: Glykeemiset parametrit 26 viikkoa kestäneessä, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa NESINAa käytettiin lisäravinteena pioglitatsoniin*

Lisäravinteena yhdistelmähoitona pioglitatsonin ja metformiinin kanssa

52 viikkoa kestäneessä, aktiivista vertailevaa lääkettä sisältävässä tutkimuksessa, johon osallistui kaikkiaan 803potilasta, joiden kontrolli oli riittämätön (keskimääräinen lähtötilanteen A1C-arvo = 8.2 %), jotka saivat nykyistä pioglitatsonia 30 mg ja metformiinia vähintään 1500 mg päivässä tai suurimmalla siedetyllä annoksella, satunnaistettiin saamaan joko NESINA25 mg:n lisäystä tai pioglitatsonin 30 mg:n titrausta 45 mg:aan neljän viikon yhden sokean lumelääkkeen sisäänajojakson jälkeen. Potilaiden metformiiniannos pysyi vakaana (mediaaniannos = 1700 mg). Potilaat, jotka eivät saavuttaneet ennalta määriteltyjä hyperglykemiatavoitteita 52 viikon hoitojakson aikana, saivat glykemiapelastushoitoa.

Yhdessä pioglitatsonin ja metformiinin kanssa NESINA 25 mg osoittautui tilastollisesti paremmaksi A1C:n ja FPG:n alentamisessa verrattuna pioglitatsonin titraukseen 30 mg:sta 45 mg:aan viikolla 26 ja viikolla 52 (taulukko 9; tulokset esitetään vain viikolla 52). Yhteensä 11 % potilaista NESINA 25 mg:n hoitoryhmässä ja 22 % potilaista pioglitatsonitititrausryhmässä tarvitsi glykeemisen pelastushoitoa.

Sukupuoli, ikä, rotu tai lähtötilanteen BMI eivät vaikuttaneet A1C:n paranemiseen.

Keskimääräinen ruumiinpainon nousu oli samankaltainen molemmissa hoitoryhmissä.

Taulukko 9: Glykeemiset parametrit 52 viikkoa kestäneessä, aktiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa NESINAa käytettiin metformiinin ja pioglitatsonin lisäyhdistelmähoitona*

Sulfonyyliurean lisäyhdistelmähoitona

26 viikkoa kestäneessä, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui kaikkiaan 500 potilasta, jotka eivät olleet riittävästi kontrolloituja saamaansa sulfonyyliureaa (keskimääräinen lähtötilanteessa vallinnut A1C-arvo = 8.1 %) satunnaistettiin saamaan NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg tai lumelääkettä. Potilaiden glyburidiannos (mediaaniannos = 10 mg) pidettiin vakaana koko hoitojakson ajan. Kaikki potilaat osallistuivat ennen satunnaistamista neljän viikon pituiseen plaseborun-in-jaksoon, joka oli yksisokea. Potilaat, jotka eivät saavuttaneet ennalta määriteltyjä hyperglykemiatavoitteita 26 viikon hoitojakson aikana, saivat glykeemipelastushoitoa.

NESINA 25 mg:n lisääminen glyburidihoitoon johti tilastollisesti merkitsevään A1C:n paranemiseen lähtötilanteesta viikolla 26 lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 10). NESINA 25 mg:lla havaitut parannukset FPG:ssä eivät olleet tilastollisesti merkitseviä lumelääkkeeseen verrattuna. Yhteensä16 % NESINA 25 mg:aa saaneista potilaista ja 28 % lumelääkettä saaneista potilaista tarvitsi glykeemistä pelastushoitoa.

Sukupuoli, ikä, lähtötilanteen BMI tai lähtötilanteen glyburidiannos eivät vaikuttaneet A1C:n paranemiseen.

Keskimääräinen ruumiinpainon muutos oli samankaltainen NESINAn ja lumelääkkeen välillä, kun sitä annettiin yhdessä glyburidin kanssa.

Taulukko 10: Glykeemiset parametrit 26 viikkoa kestäneessä, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa NESINAa käytettiin glyburidin lisähoitona*

lisähoitona insuliinille

Tässä 26 viikkoa kestäneessä, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui kaikkiaan 390 potilasta, joiden insuliinihoito oli puutteellisesti hallinnassa pelkän insuliinin kanssa (42 %) tai yhdistelmällä metformiinin kanssa (58 %) (keskimääräinen lähtötilanteen A1C = 9.3 %) satunnaistettiin saamaan NESINA12,5 mg, NESINA 25 mg tai lumelääkettä. Potilaat jatkoivat insuliinihoitoaan (mediaaniannos = 55 IU) satunnaistamisen yhteydessä, ja ne potilaat, joita oli ennen satunnaistamista hoidettu insuliinilla yhdessä metformiinin kanssa (mediaaniannos = 1700 mg), jatkoivat yhdistelmähoitoa hoitojakson ajan.Potilaat tulivat tutkimukseen lyhytaikaisella, keskipitkävaikutteisella tai pitkävaikutteisella insuliinilla (perusinsuliinilla) tai esisekoitetulla insuliinilla. Potilaat, jotka eivät saavuttaneet ennalta määriteltyjä hyperglykemiatavoitteita 26 viikon hoitojakson aikana, saivat glykemiapelastushoitoa.

NESINA 25 mg kerran vuorokaudessa -valmisteen lisääminen insuliinihoitoon johti tilastollisesti merkitseviin parannuksiin A1C:ssä ja FPG:ssä lähtötilanteesta viikolla 26 lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 11). Yhteensä 20 % NESINA 25 mg:aa saaneista potilaista ja 40 % lumelääkettä saaneista potilaista tarvitsiglykemiapelastusta.

Sukupuoli, ikä,lähtötilanteen BMI tai lähtötilanteen insuliiniannos eivät vaikuttaneet A1C:n paranemiseen. Kliinisesti merkittävää A1C:n alenemista havaittiin NESINAlla lumelääkkeeseen verrattuna riippumatta siitä, saivatko koehenkilöt samanaikaista metformiini- ja insuliinihoitoa (-0,2 % lumelääkettä vs. -0,8 % NESINAlla)vai pelkkää insuliinia (0,1 % lumelääkettä vs. -0,7 % NESINAlla)

Keskimääräinen ruumiinpainon nousu oli samankaltainen NESINAlla kuin lumelääkkeellä, kun sitä annettiin yhdessä insuliinin kanssa.

Taulukko 11: Glykeemiset parametrit 26 viikkoa kestäneessä, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa NESINAa käytettiin insuliinin lisähoitona*

Kardiovaskulaarinen turvallisuustutkimus

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa kardiovaskulaaristen tulosten tutkimuksessa (EXAMINE) arvioitiin NESINAn kardiovaskulaarista riskiä. Tutkimuksessa verrattiin suurten sydän- ja verisuonitautitapahtumien (MACE) riskiä NESINAn (N=2701) ja lumelääkkeen (N=2679) välillä, kun se lisättiin diabeteksen ja ateroskleroottisen verisuonisairauden (ASCVD) vakiohoitohoitoon.Tutkimus oli tapahtumapainotteinen, ja potilaita seurattiin, kunnes primaaristen päätetapahtumien määrä oli riittävä.

Kelpoiset potilaat olivat tyypin 2 diabetesta sairastavia aikuispotilaita, jotka olivat lähtötilanteessa riittämättömässä sokerinsietokyvyn hallinnassa (ts. esim, HbA1c >6,5 %) ja olivat olleet sairaalahoidossa akuutin sepelvaltimotautitapahtuman (esim. akuutti sydäninfarkti tai sairaalahoitoa vaatinut epästabiili angina pectoris) vuoksi 15-90 päivää ennen satunnaistamista. NESINAn annos perustui arvioituun munuaisten toimintaan lähtötilanteessa annostus- ja antosuositusten mukaisesti. Keskimääräinen aika akuutin sepelvaltimotautitapahtuman ja satunnaistamisen välillä oli noin 48 päivää.

Populaation keski-ikä oli 61 vuotta. Suurin osa potilaista oli miehiä (68 %), valkoihoisia (73 %), ja heidät oli rekrytoitu Yhdysvaltojen ulkopuolelta (86 %). Aasialaisia potilaita oli 20 % ja mustia potilaita 4 % kokonaispopulaatiosta. Satunnaistamishetkellä potilailla oli todettu tyypin 2 diabetes mellitus noin 9 vuoden ajan, 87 %:lla oli ollut aiempi sydäninfarkti ja 14 % oli tupakoitsijoita. Verenpainetauti (83 %) ja munuaisten vajaatoiminta (27 %:lla eGFR ≤60 ml/min/1,73 m²) olivat yleisiä liitännäissairauksia. Diabeteksen (esim. metformiini73 %, sulfonyyliurea 54 %, insuliini 41 %) ja ASCVD:n (esim. statiini 94 %, aspiriini 93 %, reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaaja 88 %, beetasalpaaja 87 %) hoitoon käytettävien lääkkeiden käyttö oli lähtötilanteessa samankaltaista NESINA-hoitoon satunnaistettujen ja lumelääkkeeseen satunnaistettujen potilaiden välillä. Tutkimuksen aikana diabeteksen ja ASCVD:n hoitoon käytettäviä lääkkeitä voitiin mukauttaa sen varmistamiseksi, että näiden sairauksien hoidossa noudatettiin paikallisten hoitosuositusten mukaisia standardihoitosuosituksia.

Ensisijainen päätetapahtumakohta EXAMINEssa oli aika, joka kului ensimmäiseen MACE-tapaukseen, joka määriteltiin sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman kuoleman, ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin tai ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen yhdistelmänä. Tutkimus suunniteltiin siten, että MACE:n riskisuhteen ennalta määritelty riskimarginaali oli 1,3. Keskimääräinen altistus tutkimuslääkkeelle oli 526 päivää, ja 95 prosenttia potilaista seurattiin tutkimuksen loppuun tai kuolemaan asti.

Taulukossa 12 esitetään tutkimustulokset ensisijaisen MACE-yhdistelmäpäätekohdan osalta ja kunkin osatekijän osuus ensisijaiseen MACE-päätekohtaan. Luottamusvälin yläraja oli 1,16, ja se sulki pois riskimarginaalin, joka oli suurempi kuin 1,3.

Taulukko 12: Potilaat, joilla oli MACE EXAMINE

Kaplan-Meier-pohjainen kumulatiivinen tapahtumatodennäköisyys on esitetty kuviossa 4 primaarisen MACEyhteenlasketun päätetapahtumapisteen ensimmäiseen esiintymiseen kuluneen ajan osalta hoitohaaroittain. Plasebon ja NESINAn käyrät ovat päällekkäisiä koko tutkimuksen keston ajan. Havaittu MACE-esiintyvyys oli suurin ensimmäisten 60 päivän aikana satunnaistamisen jälkeen molemmissa hoitohaaroissa (14,8 MACE-esiintyvyyttä 100 PY:tä kohti), väheni 60. päivästä ensimmäisen vuoden loppuun (8,4/100 PY) ja oli pienin yhden vuoden seurannan jälkeen (5,2/100 PY).

Kuvio 4: MACE:iden havaittu kumulatiivinen määrä EXAMINE-hoidossa

Kaikkiin syihin perustuvien kuolemantapausten määrä oli samankaltainen eri hoitohaarojen välillä, sillä NESINA-hoitoon satunnaistetuilla potilailla kirjattiin 153 kuolemantapausta (3,6/100 PY) ja lumelääkkeellä satunnaistetuilla potilailla173 (4,1/100 PY). Sydän- ja verisuonitautikuolemiksi luokiteltiin 112 kuolemaa (2,9/100 PY) NESINA-hoitoa saaneilla potilailla ja 130 (3,5/100 PY) lumelääkettä saaneilla potilailla

.