El primer europeo conocido que visitó la zona fue el explorador español Melchor Díaz. Documentó sus viajes en el actual noroeste del condado de Mohave en 1540. Cuenta que se encontró con una gran población de nativos que se autodenominaban Pipa Aha Macav, que significa “gente del río”. De “Aha Macav” procede el nombre abreviado de “Mojave” (también escrito “Mohave”). La tribu conserva la grafía tradicional en español “Mojave”, pero la mayoría de los angloparlantes utilizan la grafía moderna en inglés “Mohave”. Ambas son correctas, y ambas se pronuncian “Moh-hah-vee”.
Nombrado Campamento Colorado, el fuerte fue establecido por los EE.UU. para proporcionar protección a los emigrantes que se dirigían a California a través del norte de Arizona en el camino de las carretas de Beale y a través del desierto de Mojave en el camino de Mojave. También se utilizó como base de operaciones militares contra el pueblo mohave.
El puesto fue rebautizado como Fort Mohave el 28 de abril de 1859 por su primer comandante de guarnición, el capitán Lewis A. Armistead. Con 50 soldados derrotó a 200 Mohave en una batalla en el verano de 1859, y puso fin a las hostilidades con ellos. Dos años más tarde, tras el inicio de la Guerra Civil estadounidense, el general de brigada Edwin V. Sumner ordenó el abandono del puesto y el incendio de los edificios el 28 de mayo de 1861 para retirar las tropas regulares a la guarnición de Los Ángeles contra un anticipado levantamiento secesionista. Más tarde, ese mismo año, los regulares fueron enviados al este para servir con la Unión en la Guerra Civil.
El 19 de mayo de 1863, el puesto fue reconstruido y vuelto a guarnecer por las compañías B y I del 4º de Infantería de California; fueron asignados para proteger a los viajeros a lo largo de la carretera de Mohave y Prescott. La infantería cultivó con éxito las relaciones amistosas con los indios de Mojave. Estos soldados voluntarios también se dedicaron a la prospección y establecieron reclamaciones mineras en la zona; no quisieron marcharse, y muchos regresaron después de ser licenciados tras el final de la Guerra Civil.
El Fuerte Mohave volvió a estar guarnecido por tropas regulares del ejército de los Estados Unidos hasta el 29 de septiembre de 1890, cuando el Departamento de Guerra transfirió los terrenos a la Oficina de Asuntos Indígenas por orden del presidente Benjamin Harrison. Los edificios se utilizaron como sede de un internado para niños nativos americanos, en el que durante décadas se exigió a los alumnos el uso del inglés y el abandono de las tradiciones nativas en un esfuerzo por asimilarlos a la cultura dominante. Tras el cierre de la escuela durante la Gran Depresión, la Oficina de Asuntos Indios transfirió la propiedad a la Reserva India de Fort Mojave. Los edificios no se mantuvieron; las ruinas del fuerte están controladas por el estado de Arizona como atracción turística.