14.18.6.5.2 Lymphomes
Les souches de souris diffèrent dans leur susceptibilité aux lymphomes et leucémies spontanés et induits par des carcinogènes. Par exemple, les souris AKR/J, C58/J et HRS/J ont une incidence élevée de lymphomes thymiques spontanés. Les souris AKR/J, HRS/J et DBA/2 ont une incidence élevée de lymphomes thymiques induits par la N-méthyl-N-nitrosourée (MNU) (Richie et al. 1996) alors que la plupart des autres souches examinées sont résistantes aux tumeurs induites par la MNU. L’observation que les souris C58/J ont une incidence élevée de lymphomes spontanés et une faible incidence de tumeurs induites par le MNU, alors que les souris DBA/2 ont une faible incidence de lymphomes spontanés et une incidence élevée de lymphomes induits par le MNU indique qu’au moins certains gènes modifiant la susceptibilité à la lymphomagenèse spontanée diffèrent de ceux qui modifient la susceptibilité aux lymphomes induits par les carcinogènes.
Les souches de souris qui présentent une incidence élevée de lymphomes spontanés ont hérité de séquences provirales endogènes (germinales) spécifiques du virus de la leucémie murine (MuLV) écotrope et non écotrope, ainsi que d’allèles spécifiques de gènes à forte pénétration (tels que Rmcf, Fv1) impliqués dans l’infection par le MuLV et l’intégration du proviral dans le génome. Des études indiquent que les gènes à faible pénétrance influencent également la susceptibilité à la lymphomagenèse spontanée (tableau 2) (Chen et Lilly 1982 ; Gilbert et al. 1993 ; Hiai et al. 1997 ; Pataer et al. 1996 ; Shisa et al. 1996 ; Yamada et al. 1994). Ces loci affectent l’incidence des tumeurs, l’âge moyen d’apparition des tumeurs et le type de lymphome (à cellules T ou B). De façon intéressante, Foxn1nu a été associé à la latence des lymphomes thymiques, les souris AKR/Ms.nu/+ développant des tumeurs plus rapidement que les souris AKR/Ms de type sauvage (Shisa et al. 1986).
Plusieurs groupes ont cartographié les loci génétiques qui modifient la susceptibilité aux lymphomes induits par les produits chimiques et l’irradiation. Comme mentionné ci-dessus, les souris AKR/J et DBA/2 ont une incidence élevée de tumeurs induites par le MNU, alors que la plupart des autres souches sont résistantes (Richie et al. 1996). Des études ont montré que les MuLV endogènes associés à la lymphomagenèse spontanée ne jouent aucun rôle dans les tumeurs des cellules T induites par le MNU chez les souris AKR (Richie et al. 1991). Des études de croisements génétiques de souris AKR sensibles avec des souris C57L résistantes ont permis de cartographier deux loci, Tlag1 et Tlag2, qui modifient la susceptibilité à l’induction de lymphomes thymiques par le MNU (Angel et Richie 2002 ; Angel et al. 1989, 1993 ; Richie et al. 1996). Tlag1 se situe dans la région centrale du chr 7 et l’héritage de l’allèle C57L a entraîné une diminution de la susceptibilité au MNU. Tlag2 se situe dans la région centrale du chr 4 et l’héritage de l’allèle C57L entraîne une sensibilité accrue à la MNU. Ces deux loci semblent coopérer pour déterminer la sensibilité au MNU (Angel et Richie 2002). Comme décrit ci-dessous, Kominami et ses associés ont cartographié un locus qui modifie la sensibilité au MNU dans les croisements de souris BALB/c avec des souris MSM dans la même région chromosomique que Tlag2 et les auteurs ont identifié un gène candidat pour ce locus.
Wielowieyski et al. (1999) ont cartographié un locus supplémentaire de sensibilité au MNU, Tli1, en utilisant un croisement de souris AKR avec des souris BALB/c résistantes. L’emplacement cartographique du locus a été réduit à une région d’environ 10 cM sur le chr 1 en utilisant une souche congénitale BALB.Tli1akr. L’hérédité de l’allèle AKR a entraîné une susceptibilité accrue à l’induction de tumeurs des cellules T par le MNU. Les auteurs ont noté que Tlag1 ne ségrégeait pas dans cette population F2 (Wielowieyski et al. 1999).
Les loci qui modifient la susceptibilité aux lymphomes induits par d’autres composés nitrosourées ont été identifiés. Deux loci qui modifient la susceptibilité aux lymphomes induits par l’ENU, Elyms1 et Elyms2 (tableau 2), ont été cartographiés à l’aide d’une analyse de déséquilibre de liaison sur le génome entier de 20 souches de souris consanguines (Fenske et al. 2006). En outre, deux loci qui modifient la susceptibilité à l’induction de tumeurs des cellules T par la N-propyl-N-nitrosourée (PNU) ont été identifiés chez le rat en utilisant des croisements de rats F344 sensibles et de rats Long-Evans (LE) résistants (Shisa et Hiai 1985). Tls1 a été cartographié à distance du gène de la couleur du pelage albinos (Tyr) sur le chr 1 du rat, qui est homologue à la région du chr 7 de la souris où Tlag1 a été cartographié (Angel et al. 1993). Bien que les gènes qui sous-tendent ces loci n’aient pas été identifiés, il est possible que le même gène modifie la susceptibilité aux lymphomes induits par le MNU chez la souris et aux lymphomes induits par le PNU chez le rat. Bien qu’une localisation cartographique n’ait pas été déterminée, un second locus, Tls2, qui affecte la latence des lymphomes thymiques a été prédit (Shisa et Hiai 1985). D’autres loci de susceptibilité au PNU ont été cartographiés dans des souches LEXF RI développées à partir de souches de rats LE et F344 (Lu et al. 1999).
Des doses fractionnées d’irradiation x (FXI) peuvent provoquer une leucémie chez des souches de souris sensibles. Meruele et ses collègues ont mené les premières études sur la génétique de la susceptibilité aux lymphomes induits par le FXI. Trois loci, Ril1, Ril2 et Ril3 ont été initialement cartographiés sur les chrs 2, 1 et 4, respectivement, en utilisant des souris (A/J ×C57BL/10)F2 (Meruelo et al. 1981). Les assignations chromosomiques de ces trois loci ne sont pas claires. Dans un rapport ultérieur, Meruelo et al. (1983) ont inversé les assignations chromosomiques de Ril2 et Ril3. En outre, l’analyse de l’induction par le FXI de lymphomes thymiques dans des souches BXD RI a lié Ril1 au locus mineur d’histocompatibilité, H30 (Meruelo et al. 1983) et cette liaison a été confirmée chez des souris C57BL/6 congéniques pour l’allèle BALB/c de H30 (Meruelo et al. 1983). H30, ainsi que plusieurs autres marqueurs utilisés dans la cartographie originale de Ril1, ont maintenant été cartographiés sur le chr 15 plutôt que sur le chr 2, ce qui suggère que Ril1 est également cartographié sur le chr 15. Il est intéressant de noter que les souris C57BL/10 congéniques pour la région H3 à A du chr 2 étaient plus sensibles à l’induction de lymphomes par le virus de la leucémie radioactive, RadLV, que les souris C57BL/10 de type sauvage, alors que les deux souches étaient également sensibles aux lymphomes induits par le FXI (Meruelo et al. 1983). Ces données indiquent que différents gènes cartographiés sur le chr 2 modifient la susceptibilité aux lymphomes induits par le FXI et le RadLV.
Trois loci qui modifient la susceptibilité aux lymphomes induits par le FXI ont été cartographiés sur les chrs 2, 4 et 5 dans des croisements de souris BALB/c sensibles avec des souris MSM résistantes (Saito et al. 2001). L’analyse de souris BALB/c congéniques pour les régions du chr 4 ou 5 introgressées à partir de MSM a confirmé la liaison des gènes qui modifient la susceptibilité aux lymphomes induits par le FXI à D4Mit12 sur le chr 4 et D5Mit7 sur le chr 5. Les loci ont été désignés comme Thyls et Thyls2, respectivement (Kodama et al. 2004 ; Saito et al. 2001). De plus, Kominami et ses collaborateurs ont démontré que la susceptibilité aux lymphomes induits par le MNU était également localisée sur le locus Thyls, l’allèle BALB/c conférant la susceptibilité (Sato et al. 2003). Comme mentionné ci-dessus, il a été démontré que Tlag2, qui modifie la susceptibilité aux lymphomes induits par le MNU dans les croisements de souris AKR avec des souris C57L, est localisé dans la même région du chr 4 que Thyls. Ces observations suggèrent que le même gène peut modifier la susceptibilité aux lymphomes induits par le MNU et le FXI. Des études récentes ont identifié le facteur de transcription sensible aux métaux, Mtf1, comme un bon candidat pour le gène qui sous-tend les effets de Tlag2 et Thyls sur la susceptibilité aux lymphomes induits par le MNU et le FXI (Tamura et al. 2005). Une variante d’acide aminé qui affecte la réponse aux métaux a été identifiée dans le gène Mtf1 et la sensibilité aux métaux est corrélée à la sensibilité au MNU chez les souris AKR, MSM, C57L et BALB/c.
Des modificateurs supplémentaires de la susceptibilité aux lymphomes induits par le FXI ont été cartographiés dans d’autres études génétiques. Il s’agit notamment de Lyr, Ritls et Tlyr1 (tableau 2) (Mori et al., 2000 ; Okumoto et al., 1990 ; Santos et al. 2002). En outre, sept loci (Ramls1, Ramls2, et Raml1-5) qui modifient la susceptibilité à la leucémie myéloïde aiguë induite par l’irradiation ont été cartographiés (tableau 2) (Boulton et al. 2003 ; Darakhshan et al. 2006).