Összefoglaló és bevezetés

Abstract

Cél – A glargin inzulin (Lantus) egy kiterjesztett hatású inzulin analóg, amely nagyobb stabilitással és hatástartammal rendelkezik, mint a hagyományos humán inzulin. A hosszú hatástartam és a hipoglikémia csökkent előfordulása potenciális előnyöket biztosít a terhességben történő alkalmazásához. Az inzulin glargin placentáris farmakokinetikáját azonban nem vizsgálták. Ezért e vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy az inzulin glargin áthalad-e a humán placentán a humán perfundált placenta lebeny technikával.
Kutatás felépítése és módszerei-Placentát nem komplikált terminális terhességek elektív császármetszéses szülés után, tájékozott beleegyezéssel nyertünk. Az anyai keringésbe 150 pmol/l (20 μU/ml) terápiás koncentrációjú glargin inzulint adtak. További kísérleteket végeztünk a terápiás szintnél 1000-szer magasabb inzulin glargin-koncentrációval (150, 225 és 300 nmol/l). Az eredmények további megerősítése érdekében egy következő perfúziót végeztünk, amelynél az anyai körforgás nyitva maradt, és 150 pmol/l inzulin glarginot folyamatosan infundáltunk. Az inzulin glargin megjelenését a magzati keringésben kemilumineszcens immunvizsgálattal elemezték.
Eredmények-A terápiás inzulin glargin-koncentrációval (150 pmol/l) végzett perfúziók eredményei nem mutattak kimutatható inzulin glarginot a magzati körben. A nagyon magas, 150, 225 és 300 nmol/l inzulin glargin koncentrációjú perfúziót követően a transzfer sebessége alacsony maradt, 0,079 ± 0,01, 0,14, illetve 0,064 pmol – min-1 – g szövet-1 .
Következtetések-A glargin inzulin, ha terápiás koncentrációban alkalmazzák, valószínűleg nem lépi át a placentát.

Bevezetés

A cukorbetegség kezelésére jelenleg több új, hosszú hatású inzulinanalóg, például a glargin és a detemir áll rendelkezésre. Ezeknek a hosszú hatású inzulinoknak az az előnye, hogy nagyon hosszú az eliminációs felezési idejük (24 óra), így elkerülhető az inzulin koncentrációjának csúcspontja. A csúcsérték hiánya ezen inzulinanalógok alkalmazásával a tüneti, általános és éjszakai hipoglikémia gyakoriságának csökkenéséhez vezetett az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Ezenkívül ezeket az analógokat egyre gyakrabban alkalmazzák 2-es típusú cukorbetegeknél, akiknél jobb glikémiás kontrollt és kevesebb hipoglikémiát biztosítanak. Megnövekedett alkalmazásuk miatt több cukorbeteg nő eshet teherbe, miközben ezeket az inzulinokat szedi, vagy teherbeesést tervez, miközben ezeket az inzulinokat szedi. Az ilyen inzulinok különösen hasznosak lehetnek a terhesség alatt, mivel a terhesség alatti szoros glikémiás kontroll csökkenti az anyai és magzati szövődmények kockázatát és enyhíti azok súlyosságát. Vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a terhesség alatti szoros glikémiás kontroll elérésére irányuló kísérletek gyakori következménye a súlyos hipoglikémia. Ezen inzulinanalógok alkalmazása segítene a betegeknek a kiváló glikémiás kontroll elérésében az anyai hipoglikémia kockázata nélkül.

A glargin inzulin (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) egy hosszú hatású inzulinanalóg, amely a hagyományos humán inzulintól abban különbözik, hogy a β-lánc COOH terminusához két molekula arginin adódik, és az A21 pozícióban az aszparaginsavat glicinre cseréli. Ezek a molekuláris változások a hatóanyag kicsapódását okozzák a szubkután injekció beadásakor, növelve a stabilitást és a hatás időtartamát.

Vélhetően az inzulin nagy molekulamérete miatt nem lépi át a placentáris gátat. Kimutatták azonban, hogy a marha-/sertéshús inzulin inzulin-antitest komplexek képződésén keresztül átjut a placentán, ami a kiváló glikémiás kontroll ellenére magzati makroszómiához vezet. Míg az inzulin felvétele a sejtkompartmentumokba elsősorban receptor-közvetített endocitózissal történik, léteznek más mechanizmusok is, amelyek lehetővé teszik az inzulin biológiai membránokon keresztüli átjutását, mint például a pinocitózis és a membrántranszporterek bevonása. Az inzulinanalógok, például az inzulin glargin transzplacentáris átvitelének lehetséges következményei közé tartozik a teratogenitás, az immunogenitás és a mitogenitás. Konkrétan az inzulin szerkezeti módosításai bizonyítottan az inzulin és az IGF-1 receptor iránti megváltozott affinitást okoznak. Bár az eddigi bizonyítékok ellentmondásosak, egy vizsgálat kimutatta, hogy a glargin hat-nyolcszorosára növeli az IGF-1 receptor iránti affinitását a Saos/B10 oszteoszarkóma sejtvonalban. Félő, hogy az ilyen növekedésserkentő tulajdonságok fokozott magzati növekedéshez és egyéb mitogén hatásokhoz vezethetnek, amennyiben az inzulin áthalad a placentán. Jól ismert, hogy a terhesség alatti cukorbetegségben szenvedő nők biztonságos és hatékony kezeléséhez elengedhetetlen a kiváló glükózszabályozás a terhesség alatt, az anyai hipoglikémia minimalizálása mellett. Következésképpen a magzati expozíció és biztonság kérdéseivel foglalkozni kell az új és potenciálisan előnyös inzulinanalógok, mint például a glargin inzulin, terhesség alatti alkalmazásakor. Bár van néhány esetjelentés és esetsorozat olyan betegekről, akik glarginot használó terhességen estek át, mindeddig nem léteznek olyan tanulmányok, amelyek a glargin placentáris farmakokinetikáját vizsgálták volna. Jelen vizsgálat célja annak vizsgálata volt, hogy az inzulin glargin átjut-e a placentán a magzati keringésbe a humán placenta lebeny perfúziójának ex vivo technikájával.