• krónikus vesebetegség
• húgysav
• allopurinol
• febuxosztát
• epidemiológia és kimenetel
• kockázati tényezők

A magasabb keringő húgysavszintek új és progresszív CKD-vel vannak összefüggésben (1⇓-3). Mint módosítható metabolit, a húgysav potenciális célpontja a CKD lassítását célzó beavatkozásoknak. A gyakorlatban rendszeresen alkalmaznak gyógyszereket, diétát és egyéb életmódbeli megközelítéseket a köszvényes betegek húgysavszintjének csökkentésére, és ezek könnyen átültethetők a CKD-ellátásba. Vitatott azonban, hogy a hyperurikémia kezelésének előnye a CKD lassítása érdekében. A krónikus vesebetegség értékelésére és kezelésére vonatkozó legfrissebb, a vesebetegség globális eredményeinek javítását célzó klinikai gyakorlati iránymutatás megállapította, hogy “nincs elegendő bizonyíték a szérum húgysavkoncentrációját csökkentő szerek alkalmazásának támogatására vagy cáfolatára”, mint a CKD lassításának stratégiájára (www.kdigo.org). Azóta a szakma szigorúbb vizsgálati bizonyítékokat követel annak eldöntésére, hogy a húgysav a terápia célpontja legyen-e (1). A közelmúltban a New England Journal of Medicine két randomizált, kontrollált vizsgálatot tett közzé, amelyek a húgysav allopurinollal történő csökkentésére összpontosítottak a CKD lassítása érdekében, segítve ezzel a bizonytalanság feloldását (4,5). Ez a nézőpont röviden áttekinti a húgysav és a CKD progresszióját összekötő bizonyítékokat, és mérlegeli a területre vonatkozó tágabb tanulságokat.

A húgysav a purinnukleotid-anyagcsere során keletkezik. Az emberből hiányzik a húgysavat lebontó fő katabolikus enzim, így a keringő szintet a termelés és a kiválasztás mértéke határozza meg. A húgysav nagyobb arányban termelődik azoknál a betegeknél, akik nagy mennyiségű purint, alkoholt és fruktózt fogyasztanak a táplálékkal. A kiválasztás a vesefunkciótól függ, ami szoros korrelációt eredményez a csökkenő GFR-rel (2). Az inzulinrezisztencia és a metabolikus szindróma, a diuretikumok és a térfogatösszehúzódás mind növelik a vese reabszorpcióját és emelik a szintet. Összefoglalva, a húgysavszintet sokféle tényező befolyásolja, beleértve az étrendet, az inzulinrezisztenciát/metabolikus szindrómát, a vesefunkciót, a térfogatállapotot, a gyógyszereket és a vese transzporterek genetikai variációját, amelyek mindegyike megzavarhatja a megfigyeléses vizsgálatokat (1).

Az alapvizsgálatok meghatározzák a húgysavat a CKD-vel összekötő lehetséges útvonalakat. A mechanizmusok közé tartozik az endotheldiszfunkció, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivációja és az oxidatív stressz (1). Számos köztes kimenetelű vizsgálat azonban kétségbe vonja ennek a fiziológiának a betegeknél való jelentőségét. Az egyik vizsgálatban (n=149) a szérum húgysav felére csökkentése allopurinollal vagy probeneciddel 8 hétig nem javította az endothelfunkciót és nem csökkentette a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivációját (6,7). Továbbá a húgysav és a CKD progressziója közötti összefüggések a CKD-vel rendelkező kohorszokban jelentősen gyengülnek, ha a GFR-t korrigálják (2). A kiinduláskor CKD-vel nem rendelkező kohorszokban az újonnan kialakuló CKD-vel való összefüggések a GFR kiigazítása ellenére gyakran szerényen fennmaradtak (3).

A CKD epidemiológiájában számos megfigyeléses vizsgálat értékeli a biomarkerek és a kimenetelek közötti többváltozós kiigazított összefüggéseket, és nem használtak szigorúbb oksági következtetési terveket, amelyek jobban kiválaszthatnák a klinikai vizsgálatok jelöltjeit, például a Mendel-féle randomizációt. A mendeli randomizációs vizsgálatok “műszerként” működve csökkenthetik a torzítást az epidemiológiai vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban a kutatók elkülönítik egy tulajdonságban a pusztán genetika által kiváltott variációt. Az azonos ősi háttérrel rendelkező, nem rokon egyének értékelése során a gének egymástól függetlenül válogatnak, és nincsenek kapcsolatban olyan környezeti zavaró tényezőkkel, mint az étrend vagy a testösszetétel. Számos nagy Mendel-féle randomizációs vizsgálatot végeztek a húgysav és a CKD értékelésével kapcsolatban. Egy vizsgálatban például >400 000 résztvevő adatai és 26, a húgysavszintet befolyásoló egynukleotid-variáns felhasználásával nem volt ok-okozati összefüggés a húgysav és a CKD vagy a GFR jelenléte között (8). Ez annak ellenére történt, hogy megismételték a köszvényhez kapcsolódó ismert ok-okozati összefüggéseket.

A gyakorlatot irányító legmeghatározóbb eredmények a klinikai vizsgálatokból származnak. Goicoechea és munkatársai (9) 2010-ben 113 résztvevőnél vizsgálták az allopurinol szerepét a CKD, a kardiovaszkuláris és mortalitási események megelőzésében, valamint a progresszió lassításában 2 év medián alatt 113 résztvevőnél. Az eseményszámok csökkenését mutatták ki, de a rendkívül kis mintanagyság és az alacsony eseményszámok miatt nagyobb, több helyszínen végzett vizsgálatokban történő megerősítésre volt szükség. Nemrégiben a New England Journal of Medicine két nagyobb, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat eredményeit tette közzé, amelyekben az allopurinollal történő húgysavcsökkentés hatását értékelték a CKD progressziójára. A Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) vizsgálatban (n=530) az allopurinolt 1-es típusú cukorbetegségben és viszonylag korai, de magas kockázatú vesebetegségben szenvedő betegeken (átlagos GFR körülbelül 70 ml/min/1,73 m2 -enként) vizsgálták (4). A Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase (CKD-FIX) Trial (n=363) diabéteszes és nem diabéteszes CKD-s, de alacsonyabb kiindulási GFR-rel (átlagosan kb. 30 ml/min per 1,73 m2) rendelkező résztvevőkre terjedt ki (5). Mindkét vizsgálatot több helyszínen végezték, és olyan magas kockázatú populációkat vontak be, akiknél vagy albuminuria, vagy a vesefunkció gyors csökkenésére utaló jelek voltak (>3 ml/perc/ 1,73 m2/év csökkenés a felvétel előtt). Mindkét vizsgálatban a GFR csökkenése jelentős volt a vizsgálat során (kb. -2,5 és -3,3 ml/perc/ 1,73 m2/év). Ez azért fontos, mert arra utal, hogy a vizsgált betegek olyanok voltak, akiknél a CKD progressziójának farmakológiai lassítása erősen indokolt volt. Mindkét vizsgálat azt is meggyőzően bizonyította, hogy a gyógyszer hatással volt a célzott terápiás útvonalra, mivel mindkét vizsgálatban erős és tartós húgysavcsökkenést értek el a kezelési ágban a kontrollhoz képest (2-3 mg/dl). A CKD-FIX-ben részt vevőknek a kiinduláskor átlagosan magasabb volt a húgysavszintjük (átlagosan 8,2 mg/dl), mint a PERL-ben (átlagosan 6,1 mg/dl). Annak ellenére, hogy a megfelelő populációkat vizsgálták a célt érdemben befolyásoló gyógyszerrel, mindkét vizsgálat meggyőzően negatív eredményeket mutatott, gyakorlatilag egyik vizsgálatban sem volt különbség a GFR-veszteségben a követés során az allopurinol és a kontroll között. Bár mindkét vizsgálat még mindig viszonylag kicsi volt, a csoportok közötti becsült GFR-különbség olyan kicsi volt, hogy a két-háromszor nagyobb vizsgálatok nagy valószínűséggel nem tudnák megdönteni az eredményeket.

A PERL és a CKD-FIX is az allopurinolt vizsgálta. Egy nemrégiben végzett, 443, G3 stádiumú CKD-s betegen végzett klinikai vizsgálat, a Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER) a febuxostatot alkalmazta a húgysavszint csökkentésére a placebóhoz képest. A FEATHER szintén nem mutatott javulást a GFR-ben. A FEATHER korlátozott volt, mivel a vizsgálók nem szelektáltak a magas progressziós kockázatra, és ezért a vizsgálat során a vesefunkció csökkenése mindkét csoportban nagyon szerény volt. Így nagyobb kihívást jelent kizárni a febuxosztát hatását a magasabb rizikójú populációban pusztán ennek a vizsgálatnak az alapján (10). A PERL-lel és a CKD-FIX-szel együtt értelmezve egyre több a bizonyíték arra, hogy a húgysavszint farmakológiai kezelése nem javallott a CKD lassítása céljából.

Hogyan kell reagálnia a vesetársadalomnak ezekre az eredményekre? A húgysavszint csökkentésével kapcsolatos új vizsgálatok egyértelmű választ adnak ezekre a terápiákra, amelyek hatással lesznek a gyakorlati ajánlásokra. Nemcsak, hogy a vizsgálatok nem mutattak ki előnyöket, de megfelelő hatalommal is rendelkeztek, és olyan magas kockázatú populációkat vontak be, amelyek kizárhatták a fontos hatásokat, és nagyrészt eldöntötték a kérdést, hogy ezek a terápiák milyen szerepet játszanak a CKD másodlagos megelőzésében. Ezek az eredmények azonban egy aggasztó kérdést is felvetnek. A CKD epidemiológiája tele van olyan biokémiai mérések példáival, mint például a húgysav, amelyeket a CKD egyszerre befolyásol, és amelyek a CKD progressziójának feltételezett okai. Mivel e tényezők közül sokan a GFR korrekciója után is fennmaradnak bizonyos mértékben, gyakran a vesefunkció csökkenésének önfenntartó körforgásában játszanak szerepet. Az olyan állítólagos összefüggések, mint ez a húgysavval, aggodalomra adnak okot, hogy ezen azonosított tényezők közül sokan csak melléktermékei, nem pedig okai lehetnek a CKD-nek. Kizárólag vizsgálatokra hagyatkozni e kérdések eldöntésében drága, nehézkes és lassú. Sürgősen szükség van analitikai innovációra a CKD kockázati tényezőinek feltárására irányuló megközelítésünkben, beleértve a vesefunkció által okozott zavaró tényezők jobb “ellenőrzését”. Az ok-okozati következtetési tervek és a proof-of-concept vizsgálatok korábbi beépítése a felfedezési folyamatba szintén javítani fogja a feltételezett célpontok átvilágítását.

Egy másik szempont az, hogy a húgysav a CKD progressziójának egy fontos klinikai okának markere vagy korrelátuma lehet. Gyakran könnyebb következtetéseket levonni a könnyen mérhető biomarkerekből, mint a látensebb klinikai fenotípusokból, amelyeket egyre inkább felismernek az orvostudományban. Ebben a példában a metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia, az étrend és a testösszetétel mind a húgysav erős korrelációi, amelyek egy olyan kedvezőtlen metabolikus miliő markerei lehetnek, amely egyszerre fontosabb és megfoghatatlanabb, mint a húgysav önmagában. Az epidemiológián belül számos szakterületen ezeket a korrelációs mintákat kifejezetten értelmezik. Például, ha a genetikai epidemiológiában egyetlen nukleotidváltozatot fedeznek fel, a genetikai korreláció egy régióját, a “kapcsolati egyensúlytalanságot” vizsgálhatják. Ha egy metabolitot találnak a metabolizmusban, annak útvonalait vizsgálják. Ha a táplálkozásepidemiológiában egy élelmiszert vagy tápanyagot azonosítanak, gyakran tanulmányozzák vagy tanácsot adnak a táplálkozási mintákat. A CKD epidemiológiájában való előrelépéshez az szükséges, hogy kevésbé szó szerint és tágabban tekintsünk arra, hogy biokémiai nyomaink mit jelenthetnek a mögöttes jelenségről. Tehát, bár a húgysav célzott farmakológiai terápiával történő csökkentése talán nem csökkenti a CKD progresszióját, vajon a metabolikus szindrómára összpontosító életmódbeli megközelítések hatékonyabbak lennének?

A húgysavval és a CKD progressziójával kapcsolatos vizsgálatok gyakorlati tanulsága végül is meglehetősen egyszerű. A húgysavszint csökkentésére irányuló farmakológiai kezelés valószínűleg nem lassítja a CKD előrehaladását. A vizsgálati eredmények egyértelműek. De tanulhatunk arról is, hogy a CKD másodlagos megelőzésére irányuló kutatásaink során mélyen meg kell vizsgálnunk a vesefunkció által okozott zavaró hatásokat, és figyelembe kell vennünk a nehezen megfogható fenotípusokat is. Lehet, hogy a húgysav nem a válasz, de az új és váratlan áttörések (11) azt mutatják, hogy a jövő fényes.

• Copyright © 2021 by the American Society of Nephrology