Anastasio Somoza 1896. február 1-jén született San Marcosban Julia García és Anastasio Somoza kávéültetvényes gyermekeként, az elemi iskolai oktatásban a falujában részesült. Miután a nicaraguai Granadában az Instituto Nacional de Oriente iskolába járt, Philadelphiába ment, hogy a Peirce School of Business Administrationban tanuljon. Philadelphiában találkozott későbbi feleségével, Salvadora Debayle-lel, aki egy neves nicaraguai családból származott. Nicaraguába visszatérve üzleti pályára lépett; nem túl sikeres, különböző munkákat vállalt, mielőtt politikai pályára lépett.

Az Emiliano Chamorro és Adolfo Diaz elleni liberális forradalom idején (1926-1927) Somoza csatlakozott a liberálisokhoz. Amikor a liberálisok az Egyesült Államok által felügyelt 1928-as választások után visszatértek a hatalomba, Somoza felemelkedett a nicaraguai politikában. A beszámolók ezt a felemelkedést a forradalmat lezáró tárgyalások során tolmácsként mutatott tehetségének, valamint sármjának és tánctudásának tulajdonították.

A Somoza által betöltött tisztségek között volt adóügyi adminisztrátor, később León megye kormányzója, Costa Rica-i miniszter, valamint külügyi államtitkár-helyettes és külügyi titkár. Amikor az Egyesült Államok arra készült, hogy kivonja a tengerészgyalogosokat és az Egyesült Államokban kiképzett nemzeti gárda tisztjeit átadja a nicaraguaiaknak, José Moncada elnök Somozát választotta parancsnoknak.

A tengerészgyalogosok 1933. január 2-i kivonása után, és miután februárban Augusto Sandino gerillavezér békét kötött a kormánnyal, Somoza és Sandino között erős ellenségeskedés alakult ki. Ez az ellenségeskedés 1934. február 21-én éjjel tetőzött, amikor a nemzeti gárda tagjai elrabolták és lelőtték a Managuában tartózkodó Sandinót.

Amikor az elnöki székért manőverező Somoza meggyőződött arról, hogy Juan Bautista Sacasa elnök megpróbálja elodázni a magas hivatalra való pályázását, 1936 júniusában lemondásra kényszerítette az elnököt és az alelnököt. Egy ideiglenes kormányt követően Somozát 1937. január 1-jén iktatták be, miután decemberben megválasztották.

Somoza 1956-ig töltötte be az elnöki tisztséget, egy ciklus kivételével, amikor 1947-ben Leonardo Argüello kapta meg a tisztséget. Argüellót, aki túlságosan független volt, eltávolították, és helyére Somoza egyik idősödő nagybátyja, Victor M. Román y Reyes került. Somoza 1950-ben, nagybátyja halála után folytatta az elnökséget.

Amíg 1956. szeptember 21-én Leónban egy banketten vett részt, amelyen a Nemzeti Liberálisok konvenciója általi újbóli kinevezését ünnepelte, Somozát Rigoberto López Pérez lelőtte. Somoza szeptember 29-én halt meg Panamában, és Managuában temették el.