14.18.6.5.2 Limfómák
Az egértörzsek különböznek a spontán és a rákkeltő limfómákra és leukémiákra való fogékonyságukban. Például az AKR/J, C58/J és HRS/J egereknél magas a spontán előforduló thymuslimfómák előfordulása. Az AKR/J, HRS/J és DBA/2 egereknél magas az N-metil-N-nitrozourea (MNU) által kiváltott thymuslimfómák előfordulása (Richie és mtsai. 1996), míg a legtöbb más vizsgált törzs rezisztens az MNU által kiváltott tumorokkal szemben. Az a megfigyelés, hogy a C58/J egereknél magas a spontán limfómák előfordulása és alacsony az MNU-indukált tumorok előfordulása, míg a DBA/2 egereknél alacsony a spontán limfómák előfordulása és magas az MNU-indukált limfómák előfordulása, arra utal, hogy legalább néhány gén, amely a spontán limfomagenezisre való fogékonyságot módosítja, különbözik azoktól, amelyek a karcinogén indukálta limfómákra való fogékonyságot módosítják.
A spontán limfómák magas előfordulási gyakoriságával rendelkező egértörzsek specifikus endogén (csíravonalbeli) ökotróp és nem-ekotróp murine leukémiavírus (MuLV) provírus szekvenciákat, valamint a MuLV fertőzésben és a provírus genomba történő integrációjában részt vevő, nagy penetráns gének (mint az Rmcf, Fv1) specifikus alléljait örökölték. Vizsgálatok szerint az alacsony penetranciájú gének is befolyásolják a spontán limfomagenezisre való fogékonyságot (2. táblázat) (Chen és Lilly 1982; Gilbert et al. 1993; Hiai et al. 1997; Pataer et al. 1996; Shisa et al. 1996; Yamada et al. 1994). Ezek a lokuszok befolyásolják a tumorok előfordulását, a tumor kialakulásának átlagos életkorát és a limfóma típusát (T- vagy B-sejtes). Érdekes módon a Foxn1nu-t összefüggésbe hozták a thymuslimfómák latenciájával: az AKR/Ms.nu/+ egereknél gyorsabban fejlődik ki a tumor, mint az AKR/Ms vad típusú egereknél (Shisa és mtsai. 1986).
Már több csoport is feltérképezte azokat a genetikai lokuszokat, amelyek módosítják a kémiai és besugárzás okozta limfómákra való fogékonyságot. Mint már említettük, az AKR/J és a DBA/2 egereknél magas az MNU-indukált tumorok előfordulása, míg a legtöbb más törzs rezisztens (Richie és mtsai. 1996). Vizsgálatok kimutatták, hogy a spontán limfomagenezishez kapcsolódó endogén MuLV-k nem játszanak szerepet az AKR egerek MNU által kiváltott T-sejtes daganataiban (Richie és mtsai. 1991). Az érzékeny AKR és rezisztens C57L egerek genetikai keresztezésének vizsgálatai két lókusz, a Tlag1 és Tlag2 feltérképezését eredményezték, amelyek módosítják a thymuslimfómák MNU-indukciójára való fogékonyságot (Angel és Richie 2002; Angel és mtsai. 1989, 1993; Richie és mtsai. 1996). A Tlag1 a chr 7 központi régiójához térképeződik, és a C57L allél öröklése csökkent MNU-érzékenységet eredményezett. A Tlag2 a chr 4 központi régiójához térképeződik, és a C57L allél öröklése fokozott fogékonyságot eredményez az MNU-val szemben. Úgy tűnik, hogy ez a két lókusz együttműködik az MNU iránti érzékenység meghatározásában (Angel és Richie 2002). Az alábbiakban leírtak szerint Kominami és munkatársai a BALB/c és MSM egerek keresztezésében a Tlag2-vel azonos kromoszómarégióra térképeztek fel egy olyan lókuszt, amely módosítja az MNU iránti fogékonyságot, és a szerzők azonosították e lókusz egy jelölt génjét.
Wielowieyski és munkatársai (1999) egy további MNU-érzékenységi lókuszt, a Tli1-et térképezték fel AKR és rezisztens BALB/c egerek keresztezésével. A lókusz térképi helyét egy BALB.Tli1akr kongenikus törzs felhasználásával egy körülbelül 10 cM-es régióra szűkítették a chr 1-en. Az AKR allél öröklődése fokozott fogékonyságot eredményezett a T-sejtes tumorok MNU-indukciójával szemben. A szerzők megjegyezték, hogy a Tlag1 nem szegregálódott ebben az F2 populációban (Wielowieyski és mtsai. 1999).
A más nitrozokarbamid vegyületek által indukált limfómákra való fogékonyságot módosító társulásokat azonosítottak. Az ENU által kiváltott limfómákra való fogékonyságot módosító két lókusz, az Elyms1 és Elyms2 (2. táblázat), 20 beltenyésztett egértörzs egész genomra kiterjedő linkage disequilibrium analízise segítségével került feltérképezésre (Fenske et al. 2006). Ezenkívül két olyan lókuszt azonosítottak patkányban, amelyek módosítják a T-sejtes daganatok N-propil-N-nitrozourea (PNU) általi indukciójára való fogékonyságot, érzékeny F344 és rezisztens Long-Evans (LE) patkányok keresztezésével (Shisa és Hiai 1985). A Tls1-et az albínó szőrszín géntől (Tyr) távolabbra térképezték le a patkány chr 1-en, amely homológ az egér chr 7 régiójával, ahol a Tlag1-et térképezték le (Angel és mtsai. 1993). Bár az e lókuszok hátterében álló géneket nem azonosították, lehetséges, hogy ugyanaz a gén módosítja az MNU-indukált limfómákra való fogékonyságot az egérben és a PNU-indukált limfómákra való fogékonyságot a patkányban. Bár térképi helyét nem határozták meg, egy második lókuszt, a Tls2-t, amely a thymus limfómák latenciáját befolyásolja, előre jelezték (Shisa és Hiai 1985). További PNU-érzékenységi lókuszokat térképeztek fel LE és F344 patkánytörzsekből kifejlesztett LEXF RI törzsekben (Lu és mtsai. 1999).
A frakcionált dózisú x-sugárzás (FXI) leukémiát okozhat érzékeny egértörzsekben. Meruele és munkatársai korai vizsgálatokat végeztek az FXI által kiváltott limfómákra való fogékonyság genetikájáról. Három lokuszt, a Ril1-et, a Ril2-t és a Ril3-at kezdetben a 2., 1. és 4. krs-re térképezték fel (A/J ×C57BL/10)F2 egerek segítségével (Meruelo és mtsai. 1981). E három lokusz kromoszómaelrendezése nem egyértelmű. Egy későbbi jelentésben Meruelo és munkatársai (1983) felcserélték a Ril2 és Ril3 kromoszómaelrendezését. Továbbá a BXD RI törzsekben a tímiás limfómák FXI-indukciójának elemzése a Ril1-et a H30 minor hisztokompatibilitási lókuszhoz kapcsolta (Meruelo és mtsai. 1983), és ezt a kapcsolódást megerősítették a H30 BALB/c alléljának kongenikus C57BL/6 egerekben (Meruelo és mtsai. 1983). A H30-at, valamint számos más, a Ril1 eredeti térképezésében használt markert ma már nem a chr 2, hanem a chr 15-re térképezték, ami arra utal, hogy a Ril1 is a chr 15-re térképeződik. Érdekes módon a chr 2 H3-A régiójában kongenikus C57BL/10 egerek fogékonyabbak voltak a RadLV sugárzásos leukémiavírus által indukált limfómára, mint a C57BL/10 vad típusú egerek, míg a két törzs egyformán fogékony volt az FXI által indukált limfómákra (Meruelo és mtsai. 1983). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a chr 2-re leképeződő különböző gének módosítják az FXI- és RadLV-indukált limfómákra való fogékonyságot.
Az FXI-indukált limfómákra való fogékonyságot módosító három lokuszt a chr 2, 4 és 5-re térképezték le a fogékony BALB/c és a rezisztens MSM egerek keresztezésében (Saito és mtsai. 2001). Az MSM-ből introgresszált BALB/c egerek chr 4 vagy 5 régióinak kongenikus elemzése megerősítette a limfómák FXI indukciójára való fogékonyságot módosító gének kapcsolódását a chr 4-en található D4Mit12-hez és a chr 5-en található D5Mit7-hez. A lókuszokat Thyls és Thyls2 néven jelölték (Kodama és mtsai. 2004; Saito és mtsai. 2001). Továbbá Kominami és munkatársai kimutatták, hogy az MNU-indukált limfómákra való fogékonyság szintén a Thyls lókuszhoz illeszkedik, és a BALB/c allél adja a fogékonyságot (Sato és mtsai. 2003). Mint már említettük, a Tlag2, amely az AKR és a C57L egerek keresztezésében módosítja a limfómák MNU-indukciójára való fogékonyságot, a chr 4 ugyanazon régiójára térképeződik, mint a Thyls. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy ugyanaz a gén módosíthatja mind az MNU-, mind az FXI-indukált limfómákra való fogékonyságot. A közelmúltban végzett vizsgálatok a fémre reagáló transzkripciós faktort, az Mtf1-et azonosították, mint jó jelöltet arra a génre, amely a Tlag2 és a Thyls MNU és FXI indukálta limfómák iránti fogékonyságra gyakorolt hatásának hátterében áll (Tamura és mtsai. 2005). Az Mtf1 génben azonosítottak egy aminosavváltozatot, amely befolyásolja a fémreakciót, és a fémérzékenység korrelál az MNU-érzékenységgel AKR, MSM, C57L és BALB/c egerekben.
Az FXI-indukált limfómákra való fogékonyság további módosítóit térképezték fel más genetikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a Lyr, Ritls és Tlyr1 (2. táblázat) (Mori et al., 2000; Okumoto et al., 1990; Santos et al. 2002). Ezenkívül hét olyan lókuszt (Ramls1, Ramls2 és Raml1-5) térképeztek fel (2. táblázat), amelyek módosítják a besugárzás által kiváltott akut myeloid leukémiára való hajlamot (Boulton és mtsi. 2003; Darakhshan és mtsi. 2006).