Abstract e Introduzione

Abstract

Obiettivo – L’insulina glargine (Lantus) è un analogo dell’insulina ad azione prolungata con maggiore stabilità e durata d’azione dell’insulina umana regolare. La lunga durata d’azione e la ridotta incidenza di ipoglicemia forniscono potenziali vantaggi per il suo uso in gravidanza. Tuttavia, la farmacocinetica placentare dell’insulina glargine non è stata studiata. Pertanto, l’obiettivo di questo studio è stato quello di determinare se l’insulina glargine attraversa la placenta umana utilizzando la tecnica del lobulo placentare perfuso umano.
Disegno e metodi di ricerca – Le placente sono state ottenute con il consenso informato dopo il parto cesareo elettivo di gravidanze a termine non complicate. L’insulina glargine, ad una concentrazione terapeutica di 150 pmol/l (20 μU/ml) è stata aggiunta alla circolazione materna. Ulteriori esperimenti sono stati condotti a concentrazioni di insulina glargine 1.000 volte superiori ai livelli terapeutici (150, 225 e 300 nmol/l). Una successiva perfusione in cui il circuito materno è rimasto aperto e l’insulina glargine è stata continuamente infusa a 150 pmol/l è stata completata per un’ulteriore conferma dei risultati. La comparsa di insulina glargine nella circolazione fetale è stata analizzata mediante un test di immunodosaggio a chemiluminescenza.
Risultati – I risultati delle perfusioni effettuate a concentrazioni terapeutiche (150 pmol/l) di insulina glargine non hanno mostrato insulina glargine rilevabile nel circuito fetale. Dopo la perfusione con concentrazioni molto elevate di insulina glargine di 150, 225, e 300 nmol/l, il tasso di trasferimento è rimasto basso a 0.079 ± 0.01, 0.14, e 0.064 pmol – min-1 – g tessuto-1, rispettivamente.
Conclusioni – L’insulina glargine, quando usata a concentrazioni terapeutiche, non è probabile che attraversi la placenta.

Introduzione

Diversi nuovi analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione, come la glargine e il detemir, sono attualmente disponibili per il trattamento del diabete. Queste insuline a lunga durata d’azione hanno il vantaggio di un’emivita di eliminazione molto lunga (24 ore), evitando un picco nelle concentrazioni di insulina. L’assenza di un picco con l’uso di questi analoghi dell’insulina ha portato a una minore incidenza di ipoglicemia sintomatica, complessiva e notturna nei pazienti con diabete di tipo 1. Inoltre, questi analoghi sono sempre più utilizzati nei pazienti con diabete di tipo 2, per i quali forniscono un migliore controllo glicemico e una ridotta ipoglicemia. Con l’aumento del loro uso, più donne con diabete possono trovarsi in gravidanza mentre prendono queste insuline o scoprire che stanno prendendo queste insuline mentre pianificano una gravidanza. Tali insuline possono essere particolarmente utili in gravidanza perché uno stretto controllo glicemico durante la gestazione diminuisce il rischio di complicazioni materne e fetali e attenua la loro gravità. Gli studi hanno dimostrato, tuttavia, che una grave ipoglicemia è spesso una conseguenza dei tentativi di raggiungere uno stretto controllo glicemico in gravidanza. L’uso di questi analoghi dell’insulina aiuterebbe le pazienti a raggiungere un eccellente controllo glicemico senza il rischio di ipoglicemia materna.

L’insulina glargine (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) è un analogo dell’insulina a lunga durata d’azione che differisce dalla normale insulina umana per l’aggiunta di due molecole di arginina al termine COOH della catena β e la sostituzione dell’acido aspartico con la glicina in posizione A21. Questi cambiamenti molecolari fanno sì che il farmaco precipiti all’iniezione sottocutanea, aumentando la stabilità e la durata dell’azione.

Si crede che l’insulina non attraversi la barriera placentare a causa delle sue grandi dimensioni molecolari. Tuttavia, è stato dimostrato che l’insulina di manzo/maiale attraversa la placenta attraverso la formazione di complessi insulina-anticorpo, portando a macrosomia fetale nonostante un eccellente controllo glicemico. Mentre l’assorbimento dell’insulina nei compartimenti cellulari avviene principalmente per endocitosi mediata dai recettori, esistono altri meccanismi che possono permettere il suo trasferimento attraverso le membrane biologiche, come la pinocitosi e il coinvolgimento di trasportatori di membrana. Le possibili conseguenze del trasferimento transplacentare di analoghi dell’insulina, come l’insulina glargine, includono teratogenicità, immunogenicità e mitogenicità. In particolare, è stato dimostrato che le modifiche strutturali dell’insulina causano un’affinità alterata per il recettore dell’insulina e dell’IGF-1. Anche se le prove fino ad oggi sono contrastanti, uno studio ha dimostrato che la glargina ha un’affinità da sei a otto volte maggiore per il recettore IGF-1 nella linea cellulare di osteosarcoma Saos/B10. Esiste la preoccupazione che tali proprietà di promozione della crescita possano portare ad un aumento della crescita fetale e ad altri effetti mitogeni se l’insulina dovesse attraversare la placenta. È noto che un eccellente controllo del glucosio durante la gravidanza, riducendo al minimo l’ipoglicemia materna, è essenziale per il trattamento sicuro ed efficace delle donne con diabete in gravidanza. Di conseguenza, c’è la necessità di affrontare le questioni dell’esposizione e della sicurezza fetale con l’introduzione di nuovi e potenzialmente benefici analoghi dell’insulina, come l’insulina glargine, da usare in gravidanza. Sebbene esistano alcuni case report e serie di casi che descrivono pazienti che hanno affrontato una gravidanza utilizzando la glargina, non esistono ad oggi studi che abbiano esaminato la farmacocinetica placentare della glargina. L’obiettivo del presente studio è stato quello di esaminare se l’insulina glargine attraversa la placenta nella circolazione fetale utilizzando la tecnica ex vivo della perfusione del lobulo placentare umano.