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• epidemiologia ed esiti
• fattori di rischio

Livelli circolanti più elevati di acido urico sono associati a CKD nuova e progressiva (1⇓-3). Come metabolita modificabile, l’acido urico è un potenziale bersaglio per gli interventi per rallentare la CKD. I farmaci, la dieta e altri approcci allo stile di vita sono regolarmente utilizzati nella pratica per abbassare l’acido urico nei pazienti con gotta e potrebbero essere facilmente trasferiti alla cura della CKD. Tuttavia, il beneficio del trattamento dell’iperuricemia per rallentare la CKD è stato discusso. La più recente Kidney Disease Improving Global Outcomes Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease ha concluso che non c’erano “prove sufficienti per supportare o confutare l’uso di agenti per abbassare le concentrazioni di acido urico nel siero” come strategia per rallentare la CKD (www.kdigo.org). Da allora, il campo ha richiesto prove più rigorose per determinare se l’acido urico dovrebbe essere un obiettivo della terapia (1). Recentemente, il New England Journal of Medicine ha pubblicato due studi randomizzati e controllati incentrati sull’abbassamento dell’acido urico con l’allopurinolo per rallentare la CKD, contribuendo a risolvere questa incertezza (4,5). Questa prospettiva esaminerà brevemente le prove che collegano l’acido urico e la progressione della CKD e considerare lezioni più ampie per il campo.

L’acido urico è prodotto dal metabolismo dei nucleotidi purinici. Agli esseri umani manca il principale enzima catabolico che degrada l’acido urico, quindi i livelli circolanti sono regolati dai tassi di produzione ed escrezione. L’acido urico è prodotto in misura maggiore nei pazienti con un’elevata assunzione di purine, alcol e fruttosio nella dieta. L’escrezione dipende dalla funzione renale, con conseguente forte correlazione con la caduta del GFR (2). La resistenza all’insulina e la sindrome metabolica, i diuretici e la contrazione del volume aumentano il riassorbimento renale e innalzano i livelli. In sintesi, i livelli di acido urico sono influenzati da diversi fattori tra cui la dieta, la resistenza all’insulina/sindrome metabolica, la funzione renale, lo stato del volume, i farmaci e la variazione genetica nei trasportatori renali, ognuno dei quali può confondere gli studi osservazionali (1).

Gli studi di base hanno definito i potenziali percorsi che collegano l’acido urico alla CKD. I meccanismi includono la disfunzione endoteliale, l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e lo stress ossidativo (1). Tuttavia, diversi studi sugli esiti intermedi mettono in dubbio la rilevanza di questa fisiologia nei pazienti. In uno studio (n=149), il dimezzamento dell’acido urico sierico con allopurinolo o probenecid non ha migliorato la funzione endoteliale o ridotto l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone entro 8 settimane (6,7). Inoltre, le associazioni tra acido urico e progressione della CKD nelle coorti con CKD si indeboliscono sostanzialmente quando si aggiusta per il GFR (2). Nelle coorti senza CKD al basale, le associazioni con la CKD di nuova insorgenza spesso persistevano modestamente nonostante l’aggiustamento per il GFR (3).

Molti studi osservazionali nell’epidemiologia della CKD valutano le associazioni multivariabili aggiustate tra biomarcatori ed esiti e non hanno utilizzato disegni di inferenza causale più rigorosi che potrebbero selezionare meglio i candidati per gli studi clinici, come la randomizzazione mendeliana. Gli studi di randomizzazione mendeliana possono ridurre le distorsioni negli studi epidemiologici funzionando come “strumenti”. In questi studi, i ricercatori isolano la variazione in un tratto che è indotta puramente dalla genetica. Quando si valutano individui non imparentati con lo stesso background ancestrale, i geni si ordinano in modo indipendente e non sono legati a confondenti ambientali come la dieta o la composizione corporea. Sono stati condotti diversi grandi studi di randomizzazione mendeliana per valutare l’acido urico e la CKD. Per esempio, in uno studio, utilizzando i dati di >400.000 partecipanti e 26 varianti a singolo nucleotide che influenzano i livelli di acido urico, non c’era alcuna associazione causale tra acido urico e presenza di CKD o GFR (8). Questo nonostante la replica di associazioni causali note con la gotta.

I risultati più definitivi che guidano la pratica sono ottenuti da studi clinici. Nel 2010, Goicoechea et al. (9) hanno studiato il ruolo dell’allopurinolo nella prevenzione della CKD, degli eventi cardiovascolari e di mortalità e nel rallentamento della progressione per una mediana di 2 anni in 113 partecipanti. Hanno mostrato una riduzione dei tassi di eventi, ma la dimensione estremamente piccola del campione e il basso numero di eventi hanno richiesto una conferma in studi più grandi e multisito. Più recentemente, il New England Journal of Medicine ha pubblicato i risultati di due studi clinici randomizzati e controllati più grandi che valutano l’effetto della riduzione dell’acido urico con l’allopurinolo sulla progressione della CKD. Nel Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) Trial (n=530), l’allopurinolo è stato testato in pazienti con diabete di tipo 1 e malattia renale relativamente precoce, ma ad alto rischio (GFR medio di circa 70 ml/min per 1,73 m2) (4). Il Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase (CKD-FIX) Trial (n=363) ha incluso partecipanti con CKD diabetica e non diabetica ma con GFR inferiore al basale (media di circa 30 ml/min per 1,73 m2) (5). Entrambi gli studi sono stati condotti in più siti e hanno arruolato popolazioni ad alto rischio con albuminuria o evidenza di rapido declino della funzione renale (>3 ml/min per 1,73 m2 per anno di declino prima dell’arruolamento). In entrambi gli studi, il declino del GFR è stato significativo durante lo studio (circa -2,5 e -3,3 ml/min per 1,73 m2 all’anno, rispettivamente). Questo è importante perché suggerisce che i pazienti studiati erano quelli in cui il rallentamento della progressione della CKD farmacologicamente era fortemente garantito. Entrambi gli studi hanno anche dimostrato che il farmaco ha influenzato il percorso terapeutico target, con entrambi gli studi che hanno ottenuto una riduzione forte e sostenuta dell’acido urico nel braccio di trattamento rispetto al controllo (2-3 mg/dl). I partecipanti a CKD-FIX avevano in media un acido urico più alto al basale (media, 8,2 mg/dl) rispetto a PERL (media, 6,1 mg/dl). Nonostante lo studio delle popolazioni giuste con un farmaco che ha significativamente influenzato il target, entrambi gli studi hanno mostrato risultati convincentemente negativi, con praticamente nessuna differenza nella perdita di GFR nel corso del follow-up in allopurinolo rispetto al controllo in entrambi gli studi. Anche se entrambi gli studi erano ancora relativamente piccoli, la differenza stimata nel GFR tra i gruppi era così piccola che è altamente improbabile che gli studi due o tre volte più grandi ribaltino i risultati.

Sia PERL che CKD-FIX hanno studiato l’allopurinolo. Un recente studio clinico su 443 pazienti con CKD stadio G3, il Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER), ha usato Febuxostat per abbassare l’acido urico rispetto al placebo. FEATHER inoltre non ha mostrato alcun miglioramento del GFR. FEATHER è stato limitato perché gli investigatori non hanno selezionato per l’alto rischio di progressione e, quindi, il declino della funzione renale durante lo studio è stato molto modesto in entrambi i gruppi. Quindi è più impegnativo escludere un effetto di febuxostat in una popolazione a più alto rischio solo sulla base di questo studio (10). Interpretato insieme a PERL e CKD-FIX, le prove si stanno accumulando che la gestione farmacologica dei livelli di acido urico non è indicata allo scopo di rallentare CKD.

Come dovrebbe rispondere la comunità renale a questi risultati? I nuovi studi sull’abbassamento dell’acido urico forniscono una risposta chiara su queste terapie che influenzerà le raccomandazioni pratiche. Non solo gli studi non sono riusciti a dimostrare un beneficio, ma avevano anche una potenza adeguata e arruolato popolazioni ad alto rischio che potrebbero escludere effetti importanti e risolvere in gran parte la questione del ruolo di queste terapie nella prevenzione secondaria nella CKD. Tuttavia, questi risultati pongono anche una questione preoccupante. L’epidemiologia della CKD è piena di esempi di misurazioni biochimiche, come l’acido urico, che sono entrambi influenzati dalla CKD e cause ipotizzate di progressione della CKD. Poiché molti di questi fattori persistono in qualche misura dopo l’aggiustamento per il GFR, sono spesso implicati in un ciclo auto-perpetuante di declino della funzione renale. Le presunte associazioni, come questa con l’acido urico, dovrebbero farci preoccupare che molti di questi fattori identificati potrebbero essere solo sottoprodotti, e non cause, della CKD. Affidarsi esclusivamente agli studi per risolvere queste questioni è costoso, oneroso e lento. L’innovazione analitica nel nostro approccio alla scoperta dei fattori di rischio nella CKD, compreso un migliore “controllo” per il confondimento della funzione renale, è urgentemente necessaria. Un’altra considerazione è che l’acido urico può essere un marcatore, o correlato, di un’importante causa clinica della progressione della CKD. Spesso è più facile trarre conclusioni su biomarcatori facili da misurare invece di fenotipi clinici più latenti che sono sempre più riconosciuti in medicina. In questo esempio, la sindrome metabolica e la resistenza all’insulina, la dieta e la composizione corporea sono tutti forti correlati dell’acido urico che possono essere marcatori di un milieu metabolico avverso che è sia più importante che più sfuggente dell’acido urico da solo. In molte aree specialistiche dell’epidemiologia, questi modelli di correlazione sono esplicitamente interpretati. Per esempio, se una variante a singolo nucleotide viene scoperta in epidemiologia genetica, si può indagare su una regione di correlazione genetica, o “linkage disequilibrium”. Se un metabolita viene trovato nella metabolomica, vengono considerati i suoi percorsi. Se un alimento o un nutriente viene identificato nell’epidemiologia nutrizionale, i modelli dietetici sono spesso studiati o consigliati. Fare progressi nell’epidemiologia della CKD ci richiederà di usare una visione meno letterale e più espansiva di ciò che i nostri indizi biochimici possono significare sul fenomeno sottostante. Quindi, anche se la riduzione dell’acido urico con una terapia farmacologica mirata potrebbe non ridurre la progressione della CKD, gli approcci allo stile di vita incentrati sulla sindrome metabolica sarebbero più efficaci?

Alla fine, la lezione pratica dagli studi sull’acido urico e la progressione della CKD è piuttosto semplice. Il trattamento farmacologico per abbassare i livelli di acido urico non è probabile che rallenti la CKD. I risultati degli studi sono chiari. Ma possiamo anche imparare sulla nostra necessità di esaminare profondamente il confondimento con la funzione renale e di considerare i fenotipi più elusivi mentre andiamo avanti nella ricerca della prevenzione secondaria nella CKD. L’acido urico potrebbe non essere la risposta, ma nuove e inaspettate scoperte (11) mostrano che il futuro è luminoso.

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