14.18.6.5.2 Lymphomas

I ceppi di topi differiscono nella loro suscettibilità a linfomi e leucemie sia spontanei che indotti da carcinogeni. Per esempio, i topi AKR/J, C58/J e HRS/J hanno un’alta incidenza di linfomi timici spontanei. I topi AKR/J, HRS/J e DBA/2 hanno un’alta incidenza di linfomi timici indotti da N-metil-N-nitrosourea (MNU) (Richie et al. 1996) mentre la maggior parte degli altri ceppi esaminati sono resistenti ai tumori indotti da MNU. L’osservazione che i topi C58/J hanno un’alta incidenza di linfomi spontanei e una bassa incidenza di tumori indotti da MNU, mentre i topi DBA/2 hanno una bassa incidenza di linfomi spontanei e un’alta incidenza di linfomi indotti da MNU indica che almeno alcuni geni che modificano la suscettibilità alla linfomagenesi spontanea differiscono da quelli che modificano la suscettibilità ai linfomi indotti da carcinogeni.

I ceppi di topo che hanno un’alta incidenza di linfomi spontanei hanno ereditato specifiche sequenze provirali endogene (germinali) ecotrope e non ecotrope del virus della leucemia murina (MuLV) così come alleli specifici di geni altamente penetranti (come Rmcf, Fv1) coinvolti nell’infezione MuLV e nell’integrazione provirale nel genoma. Gli studi indicano che i geni a bassa penetranza influenzano anche la suscettibilità alla linfomagenesi spontanea (Tabella 2) (Chen e Lilly 1982; Gilbert et al. 1993; Hiai et al. 1997; Pataer et al. 1996; Shisa et al. 1996; Yamada et al. 1994). Questi loci influenzano l’incidenza del tumore, l’età media di insorgenza del tumore e il tipo di linfoma (a cellule T o B). È interessante notare che Foxn1nu è stato associato alla latenza dei linfomi timici con topi AKR/Ms.nu/+ che sviluppano tumori più rapidamente dei topi AKR/Ms wild-type (Shisa et al. 1986).

Diversi gruppi hanno mappato i loci genetici che modificano la suscettibilità ai linfomi indotti da sostanze chimiche e irradiazioni. Come menzionato sopra, i topi AKR/J e DBA/2 hanno un’alta incidenza di tumori indotti da MNU, mentre la maggior parte degli altri ceppi sono resistenti (Richie et al. 1996). Gli studi hanno dimostrato che i MuLV endogeni associati alla linfomagenesi spontanea non giocano alcun ruolo nei tumori delle cellule T indotti da MNU nei topi AKR (Richie et al. 1991). Studi di incroci genetici di AKR sensibili con topi C57L resistenti hanno portato alla mappatura di due loci, Tlag1 e Tlag2, che modificano la suscettibilità all’induzione di MNU di linfomi timici (Angel e Richie 2002; Angel et al. 1989, 1993; Richie et al. 1996). Tlag1 mappa nella regione centrale del chr 7 e l’ereditarietà dell’allele C57L ha portato ad una ridotta suscettibilità a MNU. Tlag2 mappa nella regione centrale di chr 4 e l’ereditarietà dell’allele C57L risulta in una maggiore suscettibilità a MNU. Questi due loci sembrano cooperare nel determinare la sensibilità a MNU (Angel e Richie 2002). Come descritto di seguito, Kominami e soci hanno mappato un locus che modifica la suscettibilità a MNU in incroci di BALB/c con topi MSM nella stessa regione cromosomica di Tlag2 e gli autori hanno identificato un gene candidato per questo locus.

Wielowieyski et al. (1999) hanno mappato un ulteriore locus di suscettibilità a MNU, Tli1, usando un incrocio di AKR con topi BALB/c resistenti. La posizione della mappa del locus è stata ristretta ad una regione di circa 10 cM su chr 1 usando un ceppo congenito BALB.Tli1akr. L’ereditarietà dell’allele AKR ha portato ad una maggiore suscettibilità all’induzione di tumori delle cellule T da parte di MNU. Gli autori hanno notato che Tlag1 non ha segregato in questa popolazione F2 (Wielowieyski et al. 1999).

Sono stati identificati loci che modificano la suscettibilità ai linfomi indotti da altri composti nitrosourea. Due loci che modificano la suscettibilità ai linfomi indotti da ENU, Elyms1 e Elyms2 (Tabella 2), sono stati mappati usando un’analisi di linkage disequilibrium dell’intero genoma di 20 ceppi di topi inbred (Fenske et al. 2006). Inoltre, due loci che modificano la suscettibilità all’induzione di tumori a cellule T da parte della N-propil-N-nitrosourea (PNU) sono stati identificati nel ratto usando incroci di ratti F344 sensibili e resistenti Long-Evans (LE) (Shisa e Hiai 1985). Tls1 è stato mappato distalmente al gene del colore del pelo albino (Tyr) sul chr 1 del ratto, che è omologo alla regione del chr 7 del topo dove è stato mappato Tlag1 (Angel et al. 1993). Mentre i geni che sono alla base di questi loci non sono stati identificati, è possibile che lo stesso gene modifichi la suscettibilità ai linfomi indotti da MNU nel topo e a quelli indotti da PNU nel ratto. Sebbene non sia stata determinata una posizione sulla mappa, è stato predetto un secondo locus, Tls2, che influenza la latenza dei linfomi timici (Shisa e Hiai 1985). Ulteriori loci di suscettibilità al PNU sono stati mappati in ceppi LEXF RI sviluppati da ceppi di ratto LE e F344 (Lu et al. 1999).

Dosi frazionate di irradiazione X (FXI) possono causare leucemia in ceppi di topi suscettibili. Meruele e colleghi hanno condotto i primi studi sulla genetica della suscettibilità ai linfomi indotti da FXI. Tre loci, Ril1, Ril2 e Ril3 sono stati inizialmente mappati sui cromosomi 2, 1 e 4, rispettivamente, utilizzando topi (A/J ×C57BL/10)F2 (Meruelo et al. 1981). Le assegnazioni cromosomiche di questi tre loci non sono chiare. In un rapporto successivo, Meruelo et al. (1983) hanno invertito le assegnazioni cromosomiche di Ril2 e Ril3. Inoltre, l’analisi dell’induzione FXI dei linfomi timici nei ceppi BXD RI ha collegato Ril1 al locus minore di istocompatibilità, H30 (Meruelo et al. 1983) e questo collegamento è stato confermato nei topi C57BL/6 congeniti per l’allele BALB/c di H30 (Meruelo et al. 1983). H30, così come molti altri marcatori usati nella mappatura originale di Ril1, sono stati ora mappati al chr 15 piuttosto che al chr 2, suggerendo che Ril1 mappa anche al chr 15. È interessante notare che i topi C57BL/10 congeniti per la regione H3-A del chr 2 erano più suscettibili all’induzione del linfoma da parte del virus della leucemia da radiazioni, RadLV, rispetto ai topi wild-type C57BL/10 mentre i due ceppi erano ugualmente suscettibili ai linfomi indotti da FXI (Meruelo et al. 1983). Questi dati indicano che diversi geni che mappano su chr 2 modificano la suscettibilità ai linfomi indotti da FXI e RadLV.

Tre loci che modificano la suscettibilità ai linfomi indotti da FXI sono stati mappati su chr 2, 4, e 5 in incroci di BALB/c suscettibili con topi MSM resistenti (Saito et al. 2001). L’analisi di topi BALB/c congeniti per regioni di chr 4 o 5 introgresse da MSM ha confermato il linkage dei geni che modificano la suscettibilità all’induzione di linfomi da parte di FXI a D4Mit12 su chr 4 e D5Mit7 su chr 5. I loci sono stati designati rispettivamente come Thyls e Thyls2 (Kodama et al. 2004; Saito et al. 2001). Inoltre, Kominami e soci hanno dimostrato che la suscettibilità ai linfomi indotti da MNU è anche mappata al locus Thyls con l’allele BALB/c che conferisce suscettibilità (Sato et al. 2003). Come menzionato sopra, Tlag2, che modifica la suscettibilità all’induzione di linfomi da MNU in incroci di AKR con topi C57L, ha dimostrato di mappare alla stessa regione del chr 4 di Thyls. Queste osservazioni suggeriscono che lo stesso gene può modificare la suscettibilità sia MNU- e FXI-indotti linfomi. Studi recenti hanno identificato il fattore di trascrizione metallo-responsivo, Mtf1, come un buon candidato per il gene che è alla base degli effetti di Tlag2 e Thyls sulla suscettibilità all’induzione di linfomi MNU e FXI (Tamura et al. 2005). Una variante di aminoacido che colpisce la risposta ai metalli è stata identificata nel gene Mtf1 e la reattività ai metalli è correlata alla sensibilità all’MNU nei topi AKR, MSM, C57L e BALB/c.

Altri modificatori della suscettibilità ai linfomi indotti da FXI sono stati mappati in altri studi genetici. Questi includono Lyr, Ritls, e Tlyr1 (Tabella 2) (Mori et al., 2000; Okumoto et al., 1990; Santos et al. 2002). Inoltre, sono stati mappati sette loci (Ramls1, Ramls2, e Raml1-5) che modificano la suscettibilità alla leucemia mieloide acuta indotta da irradiazione (Tabella 2) (Boulton et al. 2003; Darakhshan et al. 2006).