In questo rapporto abbiamo applicato un approccio descrittivo e ci siamo concentrati sui tassi di remissione e la sua stabilità per una serie di soggetti depressi per un periodo di 3 anni.
Tassi di remissione cumulativi
Da questa prospettiva il risultato sembra abbastanza promettente: Il 67% del campione LOCF e la maggior parte dei pazienti del campione OC (88%) hanno recuperato in qualche momento durante i tre anni (tasso di remissione cumulativo). Questi tassi cumulativi sono in un range comparabile ad altri follow-up naturalistici a lungo termine. Holma ha trovato l’88,5% dopo 5 anni, O’Leary l’88% dopo 3 anni e Ramana l’80% dopo 2 anni. Anche lo studio di riferimento di Keller sul corso naturalistico di 5 anni di 431 soggetti con depressione maggiore ha trovato tassi di recupero cumulativi (definiti come 8 settimane consecutive senza sintomi o con sintomi minimi) del 70 % dopo 1 anno, 81 % entro 2 anni, 87 % entro 4 anni e 88 % entro 5 anni.
Tassi assoluti di risposta e di remissione
In contrasto con i tassi cumulativi, i tassi assoluti di remissione ad un certo tempo di follow-up tendono ad essere notevolmente inferiori. Per quanto riguarda i tassi di remissione dopo uno, due e tre anni, l’analisi LOCF ha rivelato il 55%, il 56% e il 58% di remissioni nel presente studio. Per quanto riguarda i casi osservati dopo uno, due e tre anni, quasi il 62 % dei completatori dopo uno, (59 %) dopo due e (69 %) dopo tre anni ha soddisfatto i criteri di remissione (OC).
Il campione naturalistico di Vantaa comprendeva 163 pazienti ambulatoriali (campione OC) e ha applicato i criteri del DSM-IV per un periodo continuo di due mesi. Dopo cinque anni il 50% dei casi osservati erano in piena remissione in questo studio di follow-up.
I tassi di remissione MADRS dei casi osservati (MADRS < 9) dello studio naturalistico SLICE su una popolazione di assistenza primaria (n = 1031) dopo 1 (70,7%) e 2 anni (75,3%) erano più alti che nel presente rapporto. Ma bisogna considerare che un campione di pazienti ambulatoriali primari di solito include pazienti meno gravi e meno refrattari rispetto a una popolazione di pazienti ospedalizzati di cure terziarie come nel rapporto in questione.
Lo studio PROSPECT ha riportato tassi di remissione HAMD-17 dei casi osservati di un gruppo di intervento che ha ricevuto interventi basati su algoritmi del 40.1 % dopo un anno e del 49,7 % dopo due anni, anche se la gravità media HAMD al basale (18,1 vs 24), era solo in un intervallo moderato.
Quindi, tutto sommato i tassi del presente rapporto sono in un intervallo simile ad altri dati naturalistici con una tendenza verso l’intervallo superiore, nonostante la sua infrastruttura di riferimento terziario. Una limitazione importante in questo contesto è l’alto tasso di abbandono dell’82% che porta a una selezione di pazienti con esiti favorevoli (vedi anche limitazioni).
Anche se i pazienti del “mondo reale” e i pazienti inclusi in studi randomizzati controllati non sono facilmente comparabili, uno sguardo ai dati a lungo termine di un recente studio randomizzato controllato, potrebbe ancora essere informativo. Per esempio nello studio Co-Med i tassi di remissione dopo 7 mesi erano più bassi con il 48% (LOCF). Ma qui il periodo di osservazione era più breve e il criterio di remissione più severo (i pazienti dovevano essere in uno stato di remissione in 2 visite consecutive). Un altro esempio è lo studio PREVENT, qui i tassi di remissione di questo studio randomizzato controllato a lungo termine in doppio cieco che confrontava la fluoxetina contro la venlafaxina (N = 268) erano più alti al primo anno (67-68 %) e (71 %-77 %) al secondo anno (OC).
Stabilità della remissione e del decorso della malattia
La stabilità della remissione per le analisi LOCF e OC è illustrata in diagrammi di flusso (vedi Figg. 2 e 3). A causa dell’alto tasso di abbandono, l’analisi OC sembra essere la più affidabile a questo riguardo (vedi limitazioni).
Il corso altamente fluttuante del disturbo depressivo maggiore si riflette nel 52% dei pazienti (OC) che mostrano una fluttuazione dalla remissione alla non remissione e viceversa durante i tre anni. Questo risultato è in linea con i tassi di ricaduta corrispondenti precedentemente pubblicati che sono stati valutati retrospettivamente ad ogni follow-up. Dei 458 pazienti 155 (33,6%) hanno avuto almeno una ricaduta grave durante il periodo di follow-up di 3 anni. Il tasso più alto è stato riscontrato nel primo mese e nel primo anno (25,3 %) dopo la dimissione dal trattamento ospedaliero, scendendo al 16,1 % due anni dopo.
Un quadro a grana più fine può essere ottenuto guardando solo i tassi di passaggio dalla remissione alla non-remissione. Questi tassi variano tra l’11% e il 25% con il 45% che perde la remissione ad un certo punto durante i tre anni. Solo il 36% di tutti i pazienti (e il 55% dei pazienti inizialmente in remissione) è rimasto in remissione per tutto il tempo (OC). Il recente studio naturalistico PREDICT-NL ha seguito 174 pazienti ambulatoriali di assistenza primaria con disturbo depressivo maggiore (su 1338 assistiti) per un periodo di tre anni. In linea con i nostri risultati, gli autori hanno trovato un tasso del 40% con un corso fluttuante e un tasso del 43% che rimane in remissione fin dall’inizio. I tassi benigni possono di nuovo essere ben spiegati dai casi più lievi e meno complessi di una popolazione ambulatoriale di cure primarie. Tuttavia, ancora il 17% dei pazienti nello studio PREDICT-NL ha avuto un decorso cronico ed è rimasto in un episodio per tutti i 3 anni. Nel rapporto in questione, il 12% di tutti i pazienti dimessi è rimasto in non remissione dalla dimissione fino a 3 anni e quindi ha avuto un decorso cronico (OC, tabella 3). Questo livello di cronicità è anche in accordo con i rapporti precedenti. Keller ha riferito che il 12% dei pazienti dello studio CDS non ha raggiunto la guarigione dopo 5 anni. Allo stesso modo Jules Angst ha riportato nel suo follow-up di 21 anni di 406 pazienti inizialmente ricoverati che il 13% di tutti i pazienti ha sviluppato un decorso cronico. Spijker ha trovato un tasso leggermente più alto del 20 % di pazienti con MDD che non avevano recuperato completamente dopo un periodo di due anni nello studio NEMESIS.
Trattamento
Dopo tre anni il 70,4 % del campione completo ha ricevuto almeno un antidepressivo. Una recente revisione sistematica che include 14 grandi indagini naturalistiche/epidemiologiche osservazionali ha riportato tassi di aderenza che vanno dal 30-97% (mediana 67%). Il tasso di psicoterapia comparabilmente alto, così come l’alto tasso di pazienti in cura specifica per la salute mentale (84% anno uno, 81% anno due e 78% anno tre), insieme ad una maggiore possibilità che i pazienti aderenti restino nel campione di pazienti che hanno completato lo studio, potrebbero aver portato ad alti tassi di aderenza nel campione di pazienti che hanno completato lo studio. Inoltre, va tenuto presente che il sistema sanitario tedesco prevede un’assicurazione sanitaria per tutti i membri della comunità, consentendo la libera scelta del medico. Pertanto, i tassi di adesione incoraggianti possono essere in parte ricondotti all’assistenza specializzata in salute mentale avanzata dalla politica assicurativa tedesca.
Limitazioni
La limitazione più importante riguarda l’alto tasso di abbandono. I tassi di abbandono negli studi a lungo termine di durata simile vanno dal 18% al 72%. Il progetto dell’algoritmo del Texas ha mostrato un tasso di abbandono simile dopo un anno, pari al 47%. Così, il tasso di logoramento a tre anni del presente studio di circa l’82% dei pazienti che entrano nel follow-up sembra essere all’interno di un range elevato.
Tra gli altri, una ragione per l’alto tasso di logoramento nello studio in questione potrebbe essere stato dovuto al modo in cui i partecipanti durante il follow-up dovevano essere contattati in conformità con il protocollo dello studio. I partecipanti potevano essere contattati solo tramite lettere e non tramite telefono o e-mail. Così, nel corso dei tre anni sono state eseguite venti ondate di mailing. Inoltre, non erano previste interviste telefoniche per le visite annuali, ma dovevano essere eseguite interviste faccia a faccia. Anche se queste interviste potrebbero risultare da un lato in una maggiore qualità dei dati, dall’altro potrebbero portare a maggiori tassi di abbandono. Per gli studi futuri, il contatto via e-mail e soprattutto le telefonate, che hanno dimostrato di aumentare il tempo di ritenzione negli studi, sono chiaramente preferibili.
L’analisi del drop out ha rivelato che i pazienti che sono rimasti fino a tre anni nel follow up hanno esibito variabili che sono associate con un migliore risultato a lungo termine (sesso femminile, meno disturbi comocrbidi di personalità, vivere più spesso con il partner, meno spesso dimesso contro il parere medico, più lungo tempo di trattamento in ospedale, più basso punteggio Hamilton baseline, (Tabella 1)).
Queste variabili sono in gran parte in linea con le variabili associate a un minore abbandono nello studio STAR*D e nel progetto Texas algorithm. I pazienti del campione di abbandono hanno mostrato tassi di remissione significativamente più bassi nella fase uno e due di STAR*D . Quindi i risultati del campione OC del rapporto in questione sono semmai ottimistici e sembra probabile che abbiamo sovrastimato i risultati positivi.
Nonostante, questo campione di dati a lungo termine di 3 anni di pazienti inizialmente ospedalizzati, trattati naturalisticamente e ampiamente rivalutati con depressione maggiore è ancora uno dei più grandi follow-up europei.
Siccome c’erano ampi criteri di inclusione e solo pochi criteri di esclusione, pazienti che sarebbero stati esclusi nella maggior parte degli studi randomizzati controllati, sono stati inclusi nel nostro studio. Questo è un limite e un punto di forza allo stesso tempo. I risultati di questo studio potrebbero essere più generalizzabili alla pratica clinica di routine ed esercitare un’elevata validità esterna per i pazienti adulti ricoverati con disturbo depressivo maggiore. D’altra parte, la validità interna è ridotta a causa della mancanza di un gruppo di controllo. Pertanto, le conclusioni relative agli effetti del trattamento sono molto limitate. Inoltre, questi risultati potrebbero non essere facilmente generalizzabili alle popolazioni ambulatoriali o ai pazienti anziani.
Abbiamo anche strettamente focalizzato la remissione su alcuni punti nel tempo senza applicare alcuna soglia di durata. Diversi autori hanno suggerito che un paziente dovrebbe almeno rimanere in remissione per almeno 8 settimane consecutive prima di poter essere considerato guarito. Inoltre, non essendoci un’intervista sul decorso, non possiamo escludere che un paziente che è in remissione a tutte e tre le visite possa aver avuto episodi o più attività di malattia tra le visite. Quindi i nostri tassi di remissione sono, se non altro, ottimistici. Misure di risultato moderne come le tecniche di valutazione ecologica del momento (EMA) potrebbero fornire strumenti promettenti che potrebbero integrare tali misure di risultato tradizionali.
Quindi, in sintesi, i risultati del campione di 3 anni di completamento, anche se di parte positiva, sono piuttosto deludenti con il 12% che mostra un decorso cronico, il 52% un decorso altamente fluttuante e solo il 36% una remissione stabile e richiedono strategie future per migliorare il risultato a lungo termine.
Un commento sui dati mancanti negli studi a lungo termine – Ultima osservazione riportata (LOCF) e casi osservati (OC)
Le analisi valide dei dati longitudinali sono complesse e difficili, soprattutto se i dati mancano per motivi che sono legati al risultato. Abbiamo usato due metodi tradizionali per affrontare questo problema: 1) il metodo LOCF che imputa i dati portando avanti l’ultima osservazione e 2) l’analisi del completista o caso osservato includendo solo quei pazienti che hanno avuto un’osservazione ad ogni visita e all’endpoint. Si sostiene spesso che la distorsione del LOCF porta a una stima “conservativa” (sotto-) degli effetti del trattamento. D’altra parte, si presume che l’analisi del completista o l’analisi dei casi osservati porti a una sovrastima degli effetti del trattamento. Pertanto, un approccio combinato può aiutare a ottenere un’idea realistica dei tassi di risultato.
Nel presente studio LOCF ha effettivamente stimato la remissione assoluta ai tassi di punti temporali predefiniti in modo più conservativo, ma ha sovrastimato la stabilità nel corso del lungo termine a causa dell’alto tasso di pazienti persi al follow-up. Per esempio, le remissioni stabili erano più alte nell’analisi LOCF che con il metodo OC (43 %, LOCF vs 36 % OC). Al contrario, l’analisi dei casi osservati ha mostrato risultati assoluti meno conservativi (ad esempio, producendo tassi di remissione più elevati dopo 1, 2 e 3 anni), ma consente uno sguardo più realistico sullo sviluppo nel corso del lungo termine.
Negli ultimi anni i metodi moderni di imputazione come i modelli misti per misure ripetute stanno diventando sempre più comuni e sono spesso raccomandati come metodo preferibile. D’altra parte è stato sottolineato che non sono la cura per tutti i problemi associati ai dati mancanti.