要旨・解説
Abstract
目的-インスリングラルギン（ランタス）は通常のヒトインスリンよりも安定性と作用時間が長い延長型インスリンアナログである． 作用時間が長く，低血糖の発生が少ないことから，妊娠中の使用にも利点があると考えられる。 しかし、インスリン グラルギンの胎盤薬物動態は検討されていない。 そこで、本研究では、ヒト灌流胎盤小葉法を用いて、インスリン グラルギンがヒト胎盤を通過するかどうかを明らかにすることを目的とした。
研究デザインおよび方法-非複雑性期妊娠の選択的帝王切開分娩後に、インフォームドコンセントを得て胎盤を入手した。 治療濃度150pmol/l（20μU/ml）のインスリン グラルギンを母体循環に添加した。 さらに、治療濃度の1,000倍高いインスリングラルギン濃度（150、225、300 nmol/l）で実験を行った。 その後、母体回路を開いたまま、インスリングラルギンを150pmol/lで連続注入する灌流を行い、さらに所見を確認した。 結果-治療濃度（150pmol/l）のインスリングラルギンで灌流を行った結果、胎児回路にインスリングラルギンは検出されなかった。 150、225、300nmol/lの超高濃度インスリングラルギンの灌流後、移行速度はそれぞれ0.079±0.01、0.14、0.064 pmol – min-1 – g tissue-1と低濃度のままであった。
結論-インスリン・グラルギンは、治療用濃度で使用した場合、胎盤を通過する可能性は低い。
はじめに
現在、グラルギンやデテミルなどのいくつかの新しい長時間作用型インスリンアナログが糖尿病の治療薬として利用可能である。 これらの長時間作用型インスリンは、排泄半減期が24時間と非常に長く、インスリン濃度のピークを避けることができるという利点がある。 これらのインスリンアナログの使用によるピークがないため、1型糖尿病患者における症候性、全身性、夜間低血糖の発生率が低下しています。 さらに、これらのインスリンアナログは、血糖コントロールの改善と低血糖の減少をもたらす2型糖尿病患者への使用も増えています。 これらのインスリン製剤の使用増加に伴い、これらのインスリン製剤を服用中に妊娠した、あるいは妊娠を計画しているときにこれらのインスリン製剤を服用していることに気づく糖尿病女性が増えるかもしれません。 妊娠中の厳格な血糖コントロールは、母体および胎児の合併症のリスクを低下させ、その重症度を抑制するため、こうしたインスリンは妊娠中に特に有用であると考えられる。 しかし、妊娠中に厳格な血糖コントロールを行おうとすると、しばしば重篤な低血糖が生じることが研究により示されている。 これらのインスリンアナログの使用は、母体低血糖のリスクなしに患者が優れた血糖コントロールを達成するのに役立つだろう。
インスリングラルギン（ランタス；アベンティスファーマスーティカルズ、ブリッジウォーター、NJ）は、β鎖のCOOH末端にアルギニン2分子を加え、A21位置のグリシンにアスパラギン酸を置き換えることによって通常のヒトインスリンと異なる長時間作動型のインスリンアナログである。 これらの分子変化により、皮下注射時に薬剤が沈殿し、安定性と作用時間が増加します。
インスリンは分子サイズが大きいため、胎盤関門を通過しないと考えられています。 しかし、牛肉/豚肉のインスリンは、インスリン-抗体複合体の形成を介して胎盤を通過し、優れた血糖コントロールにもかかわらず胎児のマクロソーマを引き起こすことが示されている。 インスリンの細胞内への取り込みは、主に受容体を介したエンドサイトーシスによるものであるが、ピノサイトーシスや膜輸送体の関与など、生体膜を越えて移行するメカニズムも存在する可能性がある。 インスリングラルギンのようなインスリンアナログの経胎盤移行がもたらす可能性のある影響としては、催奇形性、免疫原性、分裂原性などが挙げられる。 特に、インスリンの構造改変は、インスリンおよび IGF-1 受容体への親和性を変化させることが示されている。 現在までのエビデンスは一致していませんが、ある研究では、グラルギンが骨肉腫細胞株Saos/B10においてIGF-1受容体への親和性を6〜8倍高めることが証明されました。 このような成長促進作用は、インスリンが胎盤を通過する際に、胎児の成長促進や他の分裂促進作用につながるのではないかという懸念が存在する。 妊娠中の糖尿病患者の安全かつ効果的な治療には、母体の低血糖を最小限に抑えながら、妊娠期間を通じて優れたグルコースコントロールが不可欠であることはよく知られています。 そのため、インスリン グラルギンのような新しい有益なインスリン アナログ製剤を妊娠中に使用する場合、胎児の曝露と安全性の問題に対処する必要があります。 グラルギンを使用して妊娠を経験した患者について記述した症例報告やケースシリーズはいくつかあるが、グラルギンの胎盤薬物動態を調べた研究はこれまでない。 本研究の目的は、ヒト胎盤小葉灌流というex vivo技術を用い、インスリン グラルギンが胎盤を通過して胎児循環に移行するかどうかを検討することである
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