Discussie
Vanuit reumatologisch oogpunt is het gemakkelijk om aan de ziekte van Whipple te denken en de diagnose te stellen zodra een patiënt met een migrerende seronegatieve artritis ernstige diarree en gewichtsverlies ontwikkelt. De belangrijkste vraag die dit geval oproept is of de diagnose eerder gesteld had moeten of kunnen worden. Recente vooruitgang in het begrip van de etiologie van de ziekte van Whipple maakt het tijd om deze kwestie opnieuw te bekijken.
DIFFERENTIËLE DIAGNOSIS
George Whipple beschreef deze aandoening voor het eerst in 1907.1 Zijn patiënt was een 36-jarige mannelijke arts die een intermitterende, migrerende polyartritis ontwikkelde terwijl hij als medisch missionaris in Constantinopel werkzaam was. Een jaar later ontwikkelde hij een chronische hoest. Zeven jaar na het begin begon hij avondkoorts te krijgen en ontwikkelde vervolgens diarree en gewichtsverlies. Hij stierf vijf maanden daarna.
De aandoening is zeldzaam. In 1985 schatte Dobbins dat er 2000 gevallen waren geweest sinds de oorspronkelijke beschrijving in 1907.2 De grote meerderheid waren blanke mannen van middelbare leeftijd uit de VS en Europa. De ziekte lijkt vaker voor te komen bij boeren en mensen met een agrarisch beroep.3 Onze patiënt werkte in een melkpakhuis. Het veroorzakend organisme is onlangs geïdentificeerd als een Gram-positieve actinomycet, die Tropheryma whippeliif van het Griekse trophi (voeding) en eryma (barrière) wordt genoemd vanwege het malabsorptiesyndroom dat het veroorzaakt.4 De actinomyceten zijn een diverse groep bacteriën waarvan de meeste aërobe bodemorganismen zijn, hetgeen het verband met de landbouw kan verklaren.
De klinische verschijnselen van de ziekte van Whipple zijn talrijk en divers. Bijna alle orgaansystemen kunnen erbij betrokken zijn. Tabel 2 geeft een overzicht van de meest voorkomende verschijnselen. Bij ongeveer twee derde van de patiënten begint de ziekte sluipend met ofwel artralgie ofwel een migrerende, niet-erosieve, niet-vervormende seronegatieve artritis. Dit kan tot 24 jaar vóór alle andere kenmerken optreden.56 Het is duidelijk dat de differentiële diagnose afhangt van welke andere klinische kenmerken aanwezig zijn. Bij onze patiënte was koorts het meest opvallende symptoom naast artralgie. Dit bracht een consulent infectieziekten, een professor in de geneeskunde en twee reumatologen tot de conclusie dat, eens infectie was uitgesloten, de ziekte van Still bij volwassenen de meest waarschijnlijke diagnose was. Maar, natuurlijk, infectie was niet uitgesloten!
- View inline
- View popup
Klinische kenmerken van de ziekte van Whipple
De differentiële diagnose tussen de ziekte van Still bij volwassenen en de ziekte van Whipple heeft niet veel aandacht gekregen in de medische literatuur. Dit is nogal verrassend aangezien de koorts van de ziekte van Whipple het vaakst voorkomt bij patiënten die ook artritis hebben.6 Tabel 3 toont een vergelijking van de epidemiologische en klinische kenmerken van de twee ziekten. Als een patiënt koorts en artritis heeft (maar geen diarree) dan zijn de belangrijkste onderscheidende kenmerken de aanwezigheid van een karakteristieke zalmroze verdwijnende huiduitslag bij de meeste patiënten met de ziekte van Still bij volwassenen, alsmede een duidelijke neutrofilie.
- View inline
- View popup
Vergelijking tussen de ziekte van Whipple en de ziekte van Still bij volwassenen
Er zijn geen algemeen aanvaarde diagnostische of classificatiecriteria voor de ziekte van Still bij volwassenen. Sommige auteurs hebben de EULAR- of ACR-criteria voor systemische beginnende juveniele artritis gebruikt (die vereisen dat de artritis respectievelijk drie maanden of zes weken aanwezig moet zijn, plus dagelijkse intermitterende temperatuurstijgingen tot 39,5°C of meer). Onze patiënt zou aan deze criteria hebben voldaan in juli 1994 toen hij voor het eerst gedocumenteerde synovitis had. Een alternatieve reeks criteria werd voorgesteld door Cush et al10 (tabel 4) en deze zijn waarschijnlijk specifieker. Hoewel onze patiënt aan de vier verplichte criteria voldeed, had hij slechts één van de aanvullende criteria (serositis). Zowel serositis als reticuloendotheliale betrokkenheid komen echter voor bij de ziekte van Whipple en dus zou een patiënt met Whipple aan de criteria van Cush kunnen voldoen.
- View inline
- View popup
Diagnostische criteria voor de ziekte van Still bij volwassenen. (Voorgesteld door Cush et al10)
EERDERE DIAGNOSIS
Toen bij deze patiënt de ziekte van Whipple werd vastgesteld, was hij al zes jaar onwel, had hij vier verschillende ziekenhuizen bezocht en een veelheid aan onderzoeken ondergaan. Hij was eerst van baan veranderd en daarna zijn baan kwijtgeraakt. Hij slikte al vier jaar corticosteroïden en methotrexaat. Zelfs als de diagnose was overwogen vóór het begin van zijn diarree, had deze dan kunnen worden vastgesteld?
Black-Schaffer beschreef in 1949 voor het eerst de karakteristieke histologische veranderingen waarop sindsdien de diagnose van de ziekte van Whipple is gebaseerd.11 Hij stelde vast dat schuimende macrofagen in de lamina propria van het darmslijmvlies van aangetaste patiënten grote hoeveelheden PAS-positief, diastase-resistent materiaal bevatten. Elektronenmicroscopie van aangetast weefsel toont karakteristieke staafvormige bacillen die zowel intracellulair als extracellulair zijn12 (fig. 1). PAS-positieve macrofagen en de karakteristieke bacillen zijn ook gevonden in niet-intestinale weefsels, waaronder lever, long, hart, hersenen, lymfeklier en synovium.13 Intestinale infectie met Mycobacterium avium of Mycobacterium intracellulare (zoals voorkomt bij AIDS-patiënten) geeft ook infiltratie van de lamina propria met PAS-positieve macrofagen, maar deze laatste bacillen zijn zuurvast, terwijl het organisme van Whipple dat niet is. Intestinale biopsie kan bij de ziekte van Whipple positief zijn vóór het begin van diarree, maar dit is niet altijd het geval.14
De mogelijkheid om een vroege diagnose van de ziekte van Whipple te stellen is vergroot met de recente komst van technieken op basis van polymerasekettingreactie (PCR). Met deze genetische technieken kan een soortspecifiek 16s ribosomaal RNA-gen van Tropheryma whippelii in aangetaste weefsels worden geïdentificeerd.4 Met de PCR-tests kan T whippelii worden aangetoond in weefsels die histologisch geen aanwijzingen voor ziekte vertoonden. Ramzan et al onderzochten 30 patiënten met histologisch bevestigde ziekte van Whipple en acht bij wie de ziekte werd vermoed maar niet kon worden bevestigd.15 De resultaten van weefsel waren positief bij 29 van de 30 patiënten met bevestigde ziekte van Whipple en bij zeven van de acht bij wie de ziekte werd vermoed. Bij biopten die na de behandeling werden genomen, bleken de resultaten van PCR beter dan conventionele histologie in het voorspellen van herval.
T whippelii is ook geïdentificeerd in cellen van perifeer bloed en pleurale effusie.16 Het zou duidelijk een grote vooruitgang zijn als de ziekte van Whipple met PCR-technieken kon worden gediagnosticeerd op mononucleaire cellen van perifeer bloed, voordat de darmsymptomen optreden. Helaas lijkt dit geen voldoende gevoelige test te zijn. Müller et al verkregen positieve resultaten uit perifeer bloed bij twee van de vier bevestigde gevallen van de ziekte van Whipple.17 Zij concludeerden dat de bloedtest niet kon worden gebruikt als vervanging voor een biopsie.
TREATMENT
Het laatste aspect dat in dit geval in overweging moet worden genomen is de behandeling. Vóór de invoering van antibioticaregimes in 1952 was de diagnose van de ziekte van Whipple universeel fataal. Een verscheidenheid van antibiotische regimes wordt voorgesteld en geen ervan is universeel succesvol. Patiënten hervallen vaak, zelfs na langdurige antibioticakuren, en de hervallen betreffen vaak het centrale zenuwstelsel en kunnen progressief zijn. Met dit in gedachten werd bij deze patiënt magnetische resonantie beeldvorming van de hersenen uitgevoerd. Er zijn aanwijzingen dat co-trimoxazol beter dan andere antibiotica door de bloed-hersenbarrière dringt en zo het risico van terugval van het CZS vermindert.18 Bij de meeste patiënten houdt de diarree binnen 2-7 dagen na het begin van de antibiotica op en de gewrichtspijn binnen een maand. De behandeling moet ten minste een jaar worden voortgezet. De ziekte is te zeldzaam om gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken uit te voeren.