Aspiratie van orofaryngeale of maaginhoud in de lagere luchtwegen kan leiden tot ademhalingsziekten zoals astma, chemische longontsteking, en ARDS. Verscheidene verbindingen worden getest op hun beschermende werking tegen ontsteking die leidt tot longschade

Het inademen van orofaryngeale of maaginhoud in de lagere luchtwegen wordt aspiratie genoemd. Hoewel aspiratie vaak voorkomt, kan het leiden tot een reeks van ziekten, waaronder chronische hoest, reflux-verergerde astma, chemische pneumonitis, infectieuze pneumonie, of acuut respiratoir distress syndroom (ARDS) met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Door zuur geïnitieerde luchtwegbeschadiging leidt tot een initiële pro-inflammatoire omgeving die meestal spontaan verdwijnt. Het oplossen van acute ontsteking is een actief proces onder controle van specifieke chemische mediatoren. Bijvoorbeeld, cyclooxygenase (COX)-afgeleide producten zijn cruciaal voor zowel de initiatie als de oplossing van ontsteking.1 In experimentele systemen, verhogen COX-2-afgeleide producten 15-lipoxygenase (15-LO) en stimuleren ze de vorming van de pro-oplossing mediator lipoxine A4.2 De verschillende pro-oplossing acties van lipoxines suggereren mogelijke nieuwe therapeutische wegen. Hier bespreken we aspiratie, de gevolgen ervan, en recente inzichten in de pathofysiologie.

Aspiratie van maaginhoud
Aspiratie wordt gedefinieerd als het inbrengen van vreemd materiaal in het strottenhoofd en de lagere luchtwegen. Aspiratie kan “stil” zijn of klinische symptomen veroorzaken, namelijk hoesten, piepen en dyspneu.3 Risicofactoren voor klinisch belangrijke aspiratiegebeurtenissen zijn onder meer de hoeveelheid opgezogen materiaal, de frequentie van aspiratie, het type materiaal en de gastheerrespons. Recidiverende of massale aspiratie kan leiden tot aandoeningen zoals chronische hoest, reflux-verergerde astma, laryngeale-tracheale stenose, pneumonitis, pneumonie en ARDS.

Compromissen in luchtwegafweermechanismen, namelijk epiglottische en/of laryngeale functie, die de lagere luchtwegen beschermen, zijn belangrijke risicofactoren voor aspiratie. Deze omstandigheden kunnen zich voordoen bij een verlaagd bewustzijn tijdens de slaap, bij anesthesie, bij cerebrovasculaire accidenten en bij overdosering van geneesmiddelen. Klinische studies hebben aangetoond dat aspiratie kan optreden tijdens de slaap bij tot de helft van alle gezonde personen.4 In 1946 beschreef Mendelson een reeks obstetrische patiënten die anesthesie kregen en maaginhoud aspireerden, met bronchospasme, pneumonie of longoedeem tot gevolg.3 Patiënten die in tertiaire ziekenhuizen werden opgenomen met een overdosis drugs en een Glasgow Coma Scale van minder dan 8 vertoonden een verhoogd risico op aspiratiepneumonitis.5 Aspiratie komt ook vaak voor bij patiënten met neurologische stoornissen, zoals blijkt uit voorvallen bij ongeveer 50% van de patiënten met een beroerte.6 Een aantasting van het verdedigingsmechanisme van de luchtwegen door meerdere etiologieën verhoogt het risico van een patiënt op aspiratie dus dramatisch.

Naast anesthesie is gastro-oesofageale refluxziekte een veel voorkomende risicofactor voor aspiratie. In een klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers die een laryngoscopie ondergingen, werd bij meer dan 80% van de proefpersonen bewijs gevonden voor intermitterende zure reflux.7 Zorgverleners moeten een hoge verdenkingsindex hebben voor refluxziekte, omdat de meeste patiënten zich niet bewust zijn van laryngofaryngeale reflux. Traditionele middelen om te screenen op refluxziekte die uitsluitend berusten op symptoomrapportage zijn ontoereikend. De relatie tussen refluxziekte en hoest is complex. Recurrente aspiratie kan leiden tot chronische hoest, maar laryngofaryngeale reflux is niet noodzakelijk voor een door zuur geïnduceerde hoest. Een door hoest veroorzaakte reflux van zuur komt veel minder vaak voor.8

Bij astma kan aspiratie van maagzuur de reeds bestaande ontsteking van de luchtwegen verergeren. Ernstige astma wordt gekenmerkt door een ongereguleerde luchtwegontsteking die resistent is tegen hoge doses inhalatiecorticosteroïden of prednison. Zesenveertig procent van de patiënten met ernstig astma in vergelijking met slechts 5% van de controles hebben bewijs van reflux op bariumslik.9 Meer in het algemeen, bij 104 opeenvolgende astmapatiënten met 24-uurs oesofageale pH-sonde en manometrie, had 82% abnormale hoeveelheden reflux met significant vaker en hoger oesofageaal zuur contact.10

Naast de grote en middelgrote luchtwegen die betrokken zijn bij astma, kan zure aspiratie ook de bronchiolen verwonden, wat leidt tot een chemische bronchiolitis en pneumonitis. Aangezogen maagzuur induceert een chemische verbranding die een acute ontstekingsreactie teweegbrengt. De ernst van het longletsel is gerelateerd aan de hoeveelheid en zuurgraad van het inoculum.11 Ernstig letsel wordt vaak gezien bij een pH lager dan 2,5, maar kan ook optreden bij hogere pH’s. De ernst van het acute longletsel wordt verder beïnvloed door de reactie van de gastheer. Pro-inflammatoire mediatoren, zoals IL-6 en TNF-a, nemen toe binnen een uur na het opzuigen van maagzuur.12 Andere pro-inflammatoire mediatoren zoals leukotrieen B4, prostaglandines, tromboxanen, IL-1, IL-8, en IL-10 zijn ook betrokken.13 Deze mediatoren dienen als chemoattractant en activator van leukocyten die de acute ontsteking bevorderen.

Aspiratie is niet beperkt tot de zure inhoud van de maag. Deeltjes, evenals andere vloeistoffen, kunnen in de lagere ademhalingswegen worden opgezogen. Bovendien kan de oorspronkelijke aspiratie resulteren in een infectieuze pneumonie indien het inoculum voldoende hoeveelheden koloniserende orofaryngeale flora bevat. Factoren die de bacteriële belasting in de oropharynx verhogen, zoals slechte tandhygiëne, leiden tot een verhoogd risico op aspiratiepneumonie. In oorspronkelijke studies werd het belang van anaerobe infecties vastgesteld. In recente studies zijn de meest voorkomende organismen Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus en gramnegatieve bacillen.14 Patiënten op intensive care-afdelingen lopen een bijzonder hoog risico op aspiratie en dus op aspiratiepneumonie. Gastro-intestinale dysmotiliteit, rugligging, verlaagd bewustzijn en nasogastrische intubatie komen vaak voor bij patiënten in kritieke toestand. Patiënten met recent verwijderde endotracheale tubes zijn ook vatbaar voor slikstoornissen secundair aan veranderingen in de gevoeligheid van de bovenste luchtwegen of glottische disfunctie.15

De ernstigste complicatie van aspiratie is ARDS, gedefinieerd als de ontwikkeling van ernstige hypoxemie met een verhouding van de partiële druk van arteriële zuurstof tot de fractie van geïnspireerde zuurstof van minder dan 200 bij afwezigheid van linker hartfalen. ARDS wordt gekenmerkt door exuberante longontsteking en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Pneumonie en aspiratie van maaginhoud veroorzaken direct longletsel en zijn geïdentificeerd als gemeenschappelijke risicofactoren voor ARDS. Bij ongeveer de helft van de patiënten wordt acuut longletsel veroorzaakt door sepsis uit pulmonale bron. Naast sepsis is aspiratie de meest voorkomende oorzaak van ARDS.16 Letsel aan de alveolaire bekleding of het capillaire endotheel kan bijdragen tot de pathogenese van ARDS, maar de graad van alveolair epitheliaal letsel voorspelt de klinische resultaten.13 Verstoring van het epitheel leidt tot verhoogde permeabiliteit, verminderde vloeistofverwijdering en daaropvolgende alveolaire overstroming.

Op cellulair niveau scheiden beschadigde epitheelcellen en alveolaire macrofagen chemische mediatoren af die neutrofielen aantrekken en activeren. Neutrofielen geven op hun beurt proteasen, leukotriënen, oxidanten en andere ontstekingsbevorderende mediatoren af. Proteasen en reactieve zuurstofspecies van neutrofielen en macrofagen breken alveolaire vloeistoffen af en beschadigen type II pneumocyten, wat leidt tot onvoldoende en inefficiënte pulmonale surfactant, waardoor alveolaire collaps kan optreden, zelfs tijdens ademhalingscycli.17 In het interstitium en het vasculaire endotheel zijn ook andere mechanismen van longschade actief. Fibroblasten in het interstitium, gestimuleerd door IL-1, produceren procollageen, waardoor de extracellulaire matrix wordt uitgebreid.13 In de microvasculatuur worden circulerende bloedplaatjes blootgesteld aan beschadigd endotheel, waardoor in situ trombi kunnen worden gevormd.18 Longoedeem, uitgebreid interstitium, disfunctie van de surfactant en trombose kunnen allemaal bijdragen tot een verminderde gasuitwisseling bij ARDS, veroorzaakt door aspiratie.

Zoals bij ARDS, staan de geactiveerde leukocyten en het alveolaire epitheel centraal in de pathofysiologie van astma. Een astma exacerbatie, vaak in de setting van zure aspiratie, wordt gekenmerkt door een instroom van inflammatoire effectorcellen zoals neutrofielen en eosinofielen. Deze cellen worden geactiveerd en geven pro-inflammatoire mediatoren af in de luchtwegen. Geactiveerde leukocyten maken via de enzymatische werking van cytosolische fosfolipase A2 arachidonzuur vrij uit de celmembranen. Arachidonzuur is dan beschikbaar voor COX’en of LO’s voor omzetting in bioactieve producten zoals prostaglandinen en leukotriënen. Deze bioactieve lipide mediatoren zijn agonisten voor leukocyten, zijn vasoactief, en dienen als krachtige bronchoconstrictoren.

Oplossing van luchtwegbeschadiging en -ontsteking
Voor het oplossen van luchtwegontsteking moet de instroom van leukocyten uit de longen worden verwijderd, het epitheel worden hersteld en de bronchiale hyperresponsiviteit onder controle worden gehouden. Het oplossen van deze ontstekingstoestand is een sterk gecoördineerd proces dat afhankelijk is van endogene pro-oplossing mediatoren. De eerste beschreven mediatoren voor de oplossing waren lipoxinen (LX’s), ook bekend als lipoxygenase-interactieproducten. Deze producten van het arachidonzuurmetabolisme verschillen in structuur en functie van prostaglandinen en leukotriënen. LX’s worden gegenereerd tijdens cel-cel-interacties op plaatsen van verwonding of ontsteking. In de long kunnen epitheelcellen van de luchtwegen die 15-LO activiteit bezitten, interageren met infiltrerende leukocyten die 5-LO activiteit bezitten om LXs te genereren.19 Bloedplaatjes bezitten 12-LO activiteit en kunnen ook interageren met leukocyten om leukotriene A4 om te zetten in LXs.20 Aldus dienen LXs als autacoïden – snel gevormd op plaatsen van ontsteking om plaatselijk op een celspecifieke wijze te werken. LXen fungeren als krachtige stopsignalen voor neutrofiele chemotaxis, adhesie en degranulatie, terwijl ze de locomotie van monocyten en de fagocytose van apoptotische neutrofielen door macrofagen stimuleren. LXen remmen ook de chemotaxis van eosinofielen en de activering van T-cellen.19 Recentelijk zijn tekorten in de biosynthese van LXen geïdentificeerd bij door aspirine veroorzaakte luchtwegaandoeningen, cystische fibrose en ernstige astma. LX niveaus correleren met de mate van luchtstroomobstructie (d.w.z. FEV1% voorspeld), wat suggereert dat deze vormen van ernstige luchtwegaandoeningen gedeeltelijk gerelateerd zijn aan een verminderde capaciteit om stopsignalen voor ontsteking te genereren.21

Naast leukocyten vereist het oplossen van acuut longletsel door aspiratie of ARDS ook herstel van het epitheel. Hoewel de eerste van COX afgeleide PG’s ontstekingsbevorderend zijn, zijn latere van COX-2 afgeleide producten cruciaal voor het herstel van acuut longletsel. In een diermodel van milde acute longschade door selectieve aspiratie van zuur in de linkerlong, komen neutrofielen de long binnen met een maximaal aantal cellen 12 uur na aspiratie van zuur en spontane oplossing na 72 uur. Na zuurletsel neemt de expressie van COX-2 in de long duidelijk toe. Interessant is dat een selectieve COX-2 remmer of genetische deficiëntie de ontsteking 48 uur na zuurletsel aanzienlijk doet toenemen en het herstel van de epitheliale respons vertraagt. Van COX-2 afgeleide PG’s induceren 15-LO expressie in neutrofielen, LX vorming in vivo na acuut longletsel, en expressie van de LX receptoren in bronchiaal epitheel.1 Door de biosynthese en werkingsplaatsen van LX te versterken, speelt COX-2 een cruciale rol in het orkestreren van mucosale reacties op letsel.2

Samenvatting
Afzuiging induceert een breed spectrum van respiratoire aandoeningen. Het uitlokkende letsel aan de luchtwegen creëert een pro-inflammatoire omgeving. De ontstekingsreactie op letsel is een sterk gereguleerd proces dat van vitaal belang is voor de gezondheid van de longen. Specifieke chemische mediatoren worden zowel in een vroeg stadium aangemaakt om ontstekingsreacties op gang te brengen als later om resolutiecircuits in werking te stellen die de homeostase herstellen. LXs zijn de eerste leden van een groeiende klasse van pro-oplossing mediatoren die nu protectine D1 en resolvins (afgeleid van omega-3 vetzuren die veel voorkomen in vette vis) en polyisoprenyl fosfaten omvatten. Structurele analogen van deze verbindingen worden momenteel ontworpen en getest op hun beschermende werking. Identificatie van natuurlijke pro-oplossende mediatoren kan inzicht verschaffen in de pathofysiologie van aandoeningen zoals zure aspiratie en mogelijk nieuwe therapeutische strategieën bieden die endogene tegen-regulerende paden versterken.

Frantz Hastrup, MD, is klinisch en research fellow, Harvard Combined Pulmonary and Critical Care Program; en Bruce D. Levy, MD, is assistent professor in de geneeskunde, Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.

1. Fukunaga K, Kohli P, Bonnans C, Fredenburgh LE, Levy BD. Cyclooxygenase 2 speelt een cruciale rol bij het oplossen van acuut longletsel. J Immunol. 2005; 174(8):5033-9.

2. Levy BD, Clish CB, Schmidt B, Gronert K, Serhan CN. Lipid mediator class switching during acute inflammation: signals in resolution. Nat Immunol. 2001; 2(7):612-9.

3. Mendelson C. The aspiration of gastric contents into the lungs during obsteteric anesthesia. Am J Obstet Gynecol. 1946; 52: 191-200.

4. Gleeson K, Eggli DF, Maxwell SL. Quantitative aspiration during sleep in normal subjects. Chest. 1997; 111(5):1266-72.

5. Isbister GK, Downes F, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. Aspiration pneumonitis in an overdose population: frequency, predictors, and outcomes. Crit Care Med. 2004; 32(1):88-93.

6. Horner J, Massey EW, Riski JE, Lathrop DL, Chase KN. Aspiratie na beroerte: klinische correlaten en resultaat. Neurology. 1988; 38(9):1359-62.

7. Hicks DM, Ours TM, Abelson TI, Vaezi MF, Richter JE. The prevalence of hypopharynx findings associated with gastroesophageal reflux in normal volunteers. J Voice. 2002; 16(4):564-79.

8. Paterson WG, Murat BW. Combined ambulatory esophageal manometry and dual-probe pH-metry in evaluation of patients with chronic unexplained cough. Dig Dis Sci. 1994 ;39(5):1117-25.

9. Mays EE. Intrinsieke astma bij volwassenen. Association with gastroesophageal reflux. JAMA. 1976; 236(23):2626-8.

10. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Effect of positions, eating, and bronchodilators on gastroesophageal reflux in asthmatics. Dig Dis Sci. 1990; 35(7):849-856.

11. James CF, Modell JH, Gibbs CP, Kuck EJ, Ruiz BC. Pulmonary aspiration-effects of volume and pH in the rat. Anesth Analg. 1984; 63(7):665-8.

12. Chendrasekhar A. Evaluatie van de alveolaire cytokine respons op aspiratie van maaginhoud. Tijdschrift voor Toegepast Onderzoek in Klinische en Experimentele Therapeutica. 2001; 1(1).

13. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000; 342(18):1334-49.

14. Leroy O, Vandenbussche C, Coffinier C, et al. Community-acquired aspiration pneumonia in intensive care units. Epidemiologische en prognostische gegevens. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156(6): 1922-9.

15. Marik PE. Aspiratie pneumonitis en aspiratie longontsteking. N Engl J Med. 2001; 344(9):665-71.

16. Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1685-93.

17. Ingenito EP, Mora R, Cullivan M, et al. Decreased surfactant protein-B expression and surfactant dysfunction in a murine model of acute lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001; 25(1):35-44.

18. Idell S. Adult respiratory distress syndrome: do selective anticoagulants help? Am J Respir Med. 2002; 1(6):383-91.

19. Levy BD. Lipoxines and lipoxin analogs in asthma. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005; 73(3-4):231-7.

20. Romano M, Chen XS, Takahashi Y, Yamamoto S, Funk CD, Serhan CN. Lipoxin synthase activity of human platelet 12-lipoxygenase. Biochem J. 1993; 296(Pt 1):127-33.

21. Levy BD, Bonnans C, Silverman ES, Palmer LJ, Marigowda G, Israel E. Diminished lipoxin biosynthesis in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(7):824-30.