Abstract

Abstract Immuniteit is de toestand van bescherming tegen infectieziekte die wordt verleend hetzij door een immuunrespons die wordt opgewekt door immunisatie of eerdere infectie, hetzij door andere niet-immunologische factoren. Dit artikel geeft een overzicht van actieve en passieve immuniteit en de verschillen daartussen: het beschrijft ook de vier verschillende commercieel verkrijgbare vaccintypes (levend verzwakt, gedood/geïnactiveerd, subunit en toxoïde): het bekijkt ook hoe deze verschillende vaccins een adaptieve immuunrespons opwekken.

Inleiding

In het eerste artikel van deze reeks werden de gastheermechanismen besproken die bescherming bieden tegen microbiële invasie. Zowel de beperkte doeltreffendheid tegen bepaalde pathogenen als de pathogene ontwijkingsprocessen hebben tot gevolg dat bepaalde infectieziekten nog steeds frequent voorkomen; sommige zijn beroepsgebonden, waarbij het risico voor gezondheidswerkers bijzonder goed gedocumenteerd is. Aangezien bepaalde beroepsgebonden infecties door immunisatie kunnen worden voorkomen, zal in dit artikel worden nagegaan hoe de verschillende vaccintypes de adaptieve reacties moduleren om verdere bescherming te bieden. Eerst zullen echter de termen actieve en passieve immuniteit worden beschouwd.

Actieve en passieve immuniteit

Actieve immuniteit verwijst naar het proces van blootstelling van het lichaam aan een antigeen om een adaptieve immuunrespons op te wekken: de respons duurt dagen/weken om zich te ontwikkelen, maar kan lang aanhouden, zelfs levenslang. Actieve immuniteit wordt gewoonlijk ingedeeld in natuurlijke of verworven immuniteit. Wilde infectie met bijvoorbeeld hepatitis A-virus (HAV) en daaropvolgend herstel geeft aanleiding tot een natuurlijke actieve immuunrespons die gewoonlijk leidt tot levenslange bescherming. Op soortgelijke wijze genereert de toediening van twee doses hepatitis A-vaccin een verworven actieve immuunrespons die leidt tot langdurige (mogelijk levenslange) bescherming. Hepatitis A-vaccin is pas sinds het einde van de jaren 1980 toegelaten, zodat follow-upstudies over de duur van de bescherming beperkt zijn tot <25 jaar – vandaar het voorgaande voorbehoud over de duur van de bescherming.

Passieve immuniteit verwijst naar het proces waarbij IgG-antistoffen worden aangemaakt ter bescherming tegen infectie; ze geeft onmiddellijke, maar kortstondige bescherming – enkele weken tot maximaal 3 of 4 maanden. Passieve immuniteit wordt gewoonlijk ingedeeld in natuurlijke of verworven immuniteit. De overdracht van maternale tetanusantilichamen (hoofdzakelijk IgG) via de placenta zorgt voor een natuurlijke passieve immuniteit voor de pasgeboren baby gedurende verscheidene weken/maanden totdat deze antilichamen worden afgebroken en verloren gaan. Daarentegen verwijst verworven passieve immuniteit naar het proces waarbij serum van immune personen wordt verkregen, dit wordt samengevoegd, de immunoglobulinefractie wordt geconcentreerd en vervolgens wordt geïnjecteerd om een vatbare persoon te beschermen.

De vier meest gebruikte immunoglobulinepreparaten zijn als volgt.

• (i) Humaan hepatitis B-immunoglobuline Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Humaan hepatitis B immunoglobuline wordt in twee flacons van 200 en 500 IE aangeboden. Elke milliliter bevat 10-100 mg/ml menselijke proteïne waarvan ten minste 95% gammaglobulinen (IgG) zijn. Dit product wordt bereid uit plasma van gescreende donoren, geselecteerd uit de VS. Eén milliliter bevat niet <100 IE hepatitis B-antilichaam. Het wordt beroepsmatig gebruikt voor de onmiddellijke bescherming van niet-immune gezondheidswerkers die aan hepatitis B-virussen worden blootgesteld (in combinatie met een geschikt vaccinatieprogramma).

• (ii) Humaan rabiësimmunoglobuline Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Humaan rabiësimmunoglobuline wordt aangeboden in een injectieflacon met een inhoud van 500 IE. Elke milliliter bevat 40-180 mg/ml menselijke proteïne waarvan ten minste 95% gammaglobulinen (IgG) zijn. Dit product wordt bereid uit plasma van gescreende donors, geselecteerd uit de VS. Eén milliliter bevat niet <150 IE rabiësantilichaam. Het wordt toegediend als onderdeel van profylaxe na blootstelling aan rabiës aan niet-immune personen.

• (iii) Humaan tetanusimmunoglobuline Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Humaan tetanusimmunoglobuline wordt aangeboden in een injectieflacon met een inhoud van 250 IE. Elke milliliter bevat 40-180 mg/ml menselijke proteïne waarvan ten minste 95% gammaglobulinen (IgG) zijn. Dit product wordt bereid uit plasma van gescreende donors, geselecteerd uit de VS. Eén milliliter bevat geen <100 IE tetanus-antilichaam. Het is onwaarschijnlijk dat dit preparaat voor gezondheidswerkers wordt gebruikt; het wordt zowel toegediend als onderdeel van de behandeling van tetanusgevoelige wonden wanneer er sprake is van zware verontreiniging met grond of mest, als als onderdeel van de behandeling van alle wonden wanneer wordt aangenomen dat de betrokkene niet immuun is.

• (iv) Humaan Varicella-Zoster Immunoglobuline Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Elke injectieflacon bevat 250 mg eiwit (40-180 mg/ml) waarvan ten minste 95% gammaglobulinen (IgG) zijn. Dit product wordt bereid uit plasma van gescreende donoren, geselecteerd uit de VS. Eén milliliter bevat niet <100 IE Varicella-Zoster-antilichaam. Het wordt toegediend als onderdeel van post-exposure profylaxe aan gespecificeerde niet-immune personen die zijn blootgesteld aan waterpokken.

Meer gedetailleerde informatie over al deze producten is te vinden op http://www.emc.medicines.org.uk.

Vaccintypen

Van de meerderheid van de werknemers die in het VK zijn geboren, kan worden verwacht dat zij zijn ingeënt tegen difterie, tetanus, kinkhoest en polio. Afhankelijk van hun leeftijd en geslacht kunnen zij ook mazelen, bof, rodehond, Haemophilus influenzae type b (Hib) en Neisseria meningitidis type C (Men C) hebben gehad.

Deze verschillende in de handel verkrijgbare vaccins kunnen worden ingedeeld in een van de vier typen, afhankelijk van de aard van de vaccinantigenen: levend verzwakt, gedood geïnactiveerd, toxoïd en subeenheid. Subunit-vaccins kunnen verder worden onderverdeeld in vaccins waarbij het antigeen wordt geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-technologie en vaccins die zijn gebaseerd op normale bacteriologische groeiprocessen.

Extra bevatten alle vaccins andere stoffen (hulpstoffen genoemd) die aanwezig zijn omdat ze de immuunrespons verbeteren (een hulpstof), nodig zijn om de stabiliteit van het product te waarborgen (stabilisatoren en conserveermiddelen), het medium zijn voor de toediening van het vaccin (drager) of een restproduct zijn van het fabricageproces (bijvoorbeeld antibiotica of celcultuurbestanddelen).

Toxoïde vaccins

Zekere ziekteverwekkers veroorzaken ziekte door de afscheiding van een exotoxine: hiertoe behoren tetanus, difterie, botulisme en cholera – bovendien lijken sommige infecties, bijvoorbeeld pertussis, gedeeltelijk door een toxine te worden gemedieerd.

In tetanus bindt het belangrijkste toxine (tetanospasmine genoemd) zich aan specifieke membraanreceptoren die zich alleen op pre-synaptische motorische zenuwcellen bevinden. De daaropvolgende internalisatie en migratie van dit toxine naar het centrale zenuwstelsel blokkeert het metabolisme van glycine, dat essentieel is voor de normale werking van gama-aminoboterzuur (GABA)-neuronen. Aangezien GABA-neuronen remmend werken op motorneuronen, leidt hun gebrekkige werking tot een overmatige activiteit in motorneuronen, waarbij de spieren die door deze zenuwen worden gevoed, vaker dan normaal samentrekken, hetgeen aanleiding geeft tot spierspasmen die een kenmerk zijn van tetanus.

Tetanustoxoïdvaccin wordt vervaardigd door een hoog-toxigene stam van Clostridium tetani te kweken in een semi-synthetisch medium: door de groei van de bacterie en de daaropvolgende lysis komt het toxine vrij in het supernatant en door formaldehydebehandeling wordt het toxine omgezet in een toxoïde door bepaalde aminozuren te wijzigen en kleine moleculaire conformatieveranderingen teweeg te brengen. Ultrafiltratie verwijdert vervolgens onnodige eiwitten die als residu van het fabricageproces overblijven om het eindproduct te verkrijgen. Het toxoïde is fysisch-chemisch vergelijkbaar met het oorspronkelijke toxine, zodat het kruisreagerende antilichamen induceert, maar de door de formaldehydebehandeling teweeggebrachte veranderingen maken het niet-toxigenisch.

Na diepe subcutane/intramusculaire (sc/im) toediening van tetanusvaccin worden de toxoïdemoleculen op de plaats van vaccinatie opgenomen door onrijpe dendritische cellen: in deze cellen worden zij verwerkt via de endosomale route (waarbij het fagolysosoom betrokken is), waar zij worden gebonden aan moleculen van het major histocompatibility complex type II (MHC II); het MHC II:toxoïdcomplex migreert vervolgens naar het celoppervlak. Terwijl dit proces in de cel plaatsvindt, migreert de nu geactiveerde rijpe dendritische cel langs lymfekanalen naar de drainerende lymfeknoop, waar zij naïeve T-helper type 2-cellen (TH2) tegenkomt, elk met hun eigen unieke T-celreceptor (TCR). Identificatie en binding van de MHC II:toxoïde aan de specifieke TH2-receptor activeert vervolgens de naïeve T-cel, waardoor deze gaat woekeren.

Gelijktijdig passeren toxoïdmoleculen die niet door de dendritische cellen zijn opgenomen, langs de lymfekanalen naar dezelfde afvoerende lymfeknopen, waar zij in contact komen met B-cellen, elk met hun eigen unieke B-celreceptor (BCR). Binding met de B-cel via de specifieke immunoglobuline receptor die tetanustoxoïde herkent, resulteert in de internalisatie van de toxoïde, verwerking via de endosomale route en presentatie op het celoppervlak als een MHC II:toxoïde complex zoals gebeurt in de dendritische cel.

Deze twee processen vinden plaats in hetzelfde deel van de lymfeknoop met als gevolg dat de B-cel met het MHC II:toxoïde complex op zijn oppervlak nu in contact komt met de geactiveerde TH2 waarvan de receptoren specifiek zijn voor dit complex. Dit proces, dat gekoppelde herkenning wordt genoemd, leidt ertoe dat de TH2 de B-cel activeert om een plasmacel te worden met aanvankelijk de produktie van IgM, en vervolgens een isotype-omschakeling naar IgG; bovendien wordt een subset van B-cellen geheugencellen.

Het bovenstaande mechanisme beschrijft de adaptieve immuunrespons op een eiwitantigeen zoals tetanustoxoïd; dergelijke antigenen worden T-afhankelijke vaccins genoemd, aangezien de betrokkenheid van T-helpercellen essentieel is voor de opgewekte immuunrespons. Polysaccharide-antigenen daarentegen wekken een enigszins andere reactie op, zoals zal worden beschreven in het gedeelte over subunit-vaccins.

De grondgedachte achter tetanusvaccinatie is dus gebaseerd op het opwekken van antilichamen tegen het toxoïde die een groter vermogen hebben om toxine te binden dan de toxinereceptorbindingsplaatsen op zenuwcellen; in geval van blootstelling aan C. tetani kan dit grote toxine/antilichaam-complex zich dan niet binden aan de receptor, zodat het toxine wordt geneutraliseerd en de ontwikkeling van de ziekte wordt voorkomen.

Difterie- en pertussistoxoïd (in acellulaire pertussis-vaccins) zijn twee in de handel verkrijgbare toxovaccins waartegen antilichamen worden aangemaakt op precies dezelfde wijze als hierboven beschreven. Tetanus- en difterievaccins moeten (samen met geïnactiveerde polio) in de werkomgeving worden aangeboden aan werknemers die geen programma van vijf doses hebben voltooid. Het geschikte preparaat in het VK zou Revaxis zijn, dat niet <2 IE gezuiverd difterietoxoïd bevat, niet <20 IE gezuiverd tetanustoxoïd, 40 D-antigeen-eenheden van geïnactiveerd polio type 1, 8 van type 2 en 32 van type 3; de toxoïden zijn geadsorbeerd aan aluminiumhydroxide als adjuvans (zie hieronder).

Toxoïde vaccins hebben de neiging niet zeer immunogeen te zijn, tenzij grote hoeveelheden of meerdere doses worden gebruikt: een probleem bij het gebruik van grotere doses is dat tolerantie voor het antigeen kan worden geïnduceerd. Om er daarom voor te zorgen dat de adaptieve immuunrespons voldoende effectief is om langdurige immuniteit te verschaffen, wordt een adjuvans in het vaccin opgenomen. Voor difterie-, tetanus- en acellulaire kinkhoestvaccins wordt een aluminiumzout (hydroxide of fosfaat) gebruikt; dit vormt een depot op de injectieplaats, waardoor het antigeen gedurende langere tijd vrijkomt en cellen worden geactiveerd die betrokken zijn bij de adaptieve immuunrespons. Aluminiumadjuvantia worden ook gemakkelijk opgenomen door onrijpe dendritische cellen en vergemakkelijken de verwerking van het antigeen in de milt/lymfeknopen, waar de nodige cel-cel-interacties plaatsvinden die leiden tot de ontwikkeling van klonen van antilichamenproducerende B-cellen met hoge affiniteit

Er zijn drie belangrijke voordelen van toxoïde vaccins. Ten eerste zijn ze veilig omdat ze de ziekte die ze voorkomen niet kunnen veroorzaken en er geen mogelijkheid is van terugkeer naar virulentie. Ten tweede, omdat de vaccinantigenen zich niet actief vermenigvuldigen, kunnen zij zich niet verspreiden naar niet-geïmmuniseerde personen. Ten derde zijn ze gewoonlijk stabiel en duurzaam, omdat ze minder gevoelig zijn voor veranderingen in temperatuur, vochtigheid en licht, die kunnen optreden wanneer vaccins in de gemeenschap worden gebruikt.

Toxoïde vaccins hebben twee nadelen. Ten eerste hebben zij gewoonlijk een adjuvans nodig en vereisen zij meerdere doses om de hierboven besproken redenen. Ten tweede komen lokale reacties op de plaats van het vaccin vaker voor – dit kan te wijten zijn aan het adjuvans of een type III (Arthus)-reactie – deze laatste begint meestal met roodheid en verharding op de injectieplaats enkele uren na de vaccinatie en verdwijnt meestal binnen 48-72 uur. De reactie ontstaat doordat een teveel aan antilichamen op de injectieplaats een complex vormt met toxoïdmoleculen en complement activeert via de klassieke weg, waardoor een acute lokale ontstekingsreactie ontstaat.

Geïnactiveerde/gedode vaccins

De term gedood verwijst in het algemeen naar bacteriële vaccins, terwijl geïnactiveerde betrekking heeft op virale vaccins. Tyfus was een van de eerste gedode vaccins die werden geproduceerd en werd gebruikt onder de Britse troepen aan het eind van de 19e eeuw. Polio en hepatitis A zijn momenteel de belangrijkste geïnactiveerde vaccins die in het VK worden gebruikt – in veel landen is pertussisvaccin met hele cellen nog steeds het meest gebruikte gedode vaccin.

De adaptieve immuunrespons op een gedood/geïnactiveerd vaccin is zeer vergelijkbaar met een toxoïd-vaccin, met de uitzondering dat de opgewekte antilichaamrespons gericht is tegen een veel breder scala van antigenen. Na injectie wordt het hele organisme gefagocytiseerd door onrijpe dendritische cellen; vertering binnen het fagolysosoom levert een aantal verschillende antigene fragmenten op die aan het celoppervlak worden gepresenteerd als afzonderlijke MHC II:antigene fragmentencomplexen. In de drainerende lymfeknoop zal een aantal TH2, elk met een TCR voor een afzonderlijk antigenfragment, worden geactiveerd door presentatie door de geactiveerde rijpe dendritische cel. B-cellen, elk met een BCR voor een afzonderlijk antigeen fragment, zullen antigenen binden die langs de lymfekanalen draineren: de afzonderlijke antigenen zullen worden geïnternaliseerd en gepresenteerd als een MHC II:antigeen fragment; dit zal leiden tot gekoppelde herkenning met de juiste TH2. Het vrijkomen door de TH2 van IL2, IL4, IL5 en IL6 induceert B-celactivering, -differentiatie en -proliferatie met de daaropvolgende isotypeswitch (IgM naar IgG) en geheugencelvorming.

Dit proces duurt minimaal 10-14 dagen, maar bij latere blootstelling aan het organisme wordt een secundaire reactie door activering van de verschillende geheugen-B-cellen opgewekt, die binnen 24-48 uur leidt tot hoge niveaus van de verschillende IgG-moleculen.

Hepatitis A is een voorbeeld van een geïnactiveerd vaccin dat door bedrijfsartsen zou kunnen worden gebruikt. Het is een formaline geïnactiveerde, aan celcultuur aangepaste, stam van HAV; vaccinatie genereert neutraliserende antilichamen en de beschermende werkzaamheid is meer dan 90%. Vaccinatie moet worden overwogen voor laboratoriumpersoneel dat met het HAV werkt en voor sanitair personeel dat in contact komt met afvalwater. Bovendien kan vaccinatie worden aangeboden aan personeel dat werkt met kinderen die niet zindelijk zijn of in woonsituaties waar de hygiënenormen slecht zijn. Primaire immunisatie met een booster tussen 6 en 12 maanden na de eerste zou minimaal 25 jaar bescherming moeten bieden.

Geïnactiveerde vaccins hebben dezelfde voordelen als toxoïde vaccins met als extra dat alle met de infectie geassocieerde antigenen aanwezig zijn en zullen resulteren in de aanmaak van antilichamen tegen elk van hen.

Geïnactiveerde vaccins hebben een aantal nadelen. Zij vereisen gewoonlijk verscheidene doses omdat de microben zich in de gastheer niet kunnen vermenigvuldigen en één dosis dus geen sterk signaal aan het adaptieve immuunsysteem geeft; benaderingen om dit te ondervangen omvatten het gebruik van verscheidene doses en het geven van het vaccin met een adjuvans . Lokale reacties op de plaats van het vaccin komen vaker voor – dit is vaak te wijten aan het adjuvans. Het gebruik van gedode microben voor vaccins is inefficiënt omdat een deel van de antilichamen zal worden geproduceerd tegen delen van de ziekteverwekker die geen rol spelen bij het veroorzaken van ziekte. Sommige antigenen in het vaccin, met name eiwitten aan het oppervlak, kunnen de aanpassingsreactie van het lichaam juist afremmen – vermoedelijk is hun aanwezigheid een evolutionaire ontwikkeling die de ziekteverwekker helpt de afweer van het lichaam te overwinnen. En tenslotte geven gedode/geïnactiveerde vaccins geen aanleiding tot het ontstaan van cytotoxische T-cellen die belangrijk kunnen zijn voor het stoppen van infecties door intracellulaire pathogenen, met name virussen.

Subunit-vaccins

Subunit-vaccins zijn een ontwikkeling van de aanpak van gedode vaccins: in plaats van antilichamen tegen alle antigenen in het pathogeen te genereren, wordt echter gebruik gemaakt van een bepaald antigeen (of bepaalde antigenen) zodat, wanneer het door een B-cel geproduceerde antilichaam zich daaraan bindt, de infectie wordt voorkomen; de sleutel tot een doeltreffend subunit-vaccin is derhalve het identificeren van dat bepaalde antigeen of die combinatie van antigenen. Hepatitis B en Haemophilus influenzae b (Hib) zijn voorbeelden van subunit-vaccins die slechts één antigeen gebruiken; influenza is een voorbeeld van een subunit-vaccin met twee antigenen (hemagglutinine en neuraminidase).

De adaptieve immuunrespons op een subunit-vaccin varieert naargelang het vaccinantigeen een eiwit of een polysaccharide is-subunit-vaccins op basis van eiwitantigenen, bijvoorbeeld hepatitis B en influenza, zijn T-afhankelijke vaccins zoals toxoïde vaccins (zoals eerder besproken) terwijl polysacchariden een T-onafhankelijke respons opwekken.

Een voorbeeld van een T-onafhankelijk subunit-vaccin dat in de beroepssetting zou kunnen worden toegediend, is Pneumovax, dat bestaat uit het capsulaire polysaccharide van 23 veel voorkomende pneumokokkenserotypen en dat het capsulaire polysaccharide als vaccinantigeen gebruikt. Het vaccin wordt in het diepe subcutane weefsel of intramusculair toegediend. Op de injectieplaats worden sommige polysacharidemoleculen gefagocytiseerd door onrijpe dendritische cellen (en macrofagen), die vervolgens naar de plaatselijke lymfeknopen migreren waar zij naïeve TH2 tegenkomen. De TCR herkent echter alleen eiwitmoleculen en dus wordt de TH2 niet geactiveerd, ook al worden ze gepresenteerd door een rijpe dendritische cel en weergegeven op MHC II-moleculen.

Gelijktijdig passeren niet-fagocytosed polysaccharide moleculen langs lymfekanalen naar dezelfde drainerende lymfeklieren waar ze B-cellen tegenkomen, elk met hun eigen unieke BCR. Omdat het vaccinantigeen bestaat uit lineaire herhalingen van hetzelfde capsulaire polysacharide met een hoog molecuulgewicht, bindt het met een hoge gretigheid aan meerdere receptoren op een B-cel met de juiste specificiteit. Een dergelijke multivalente binding is in staat de B-cel te activeren zonder dat de TH2 daarbij betrokken is, hetgeen leidt tot de productie van IgM. Omdat er echter geen TH2-betrokkenheid is, is er slechts een beperkte isotype-overschakeling, zodat slechts kleine hoeveelheden IgG worden geproduceerd en weinig geheugen-B-cellen worden gevormd. Wanneer Streptococcus pneumoniae de slijmvliesbarrières overschrijdt, zal bij een adequaat geïmmuniseerd individu het specifieke IgM-antilichaam in het serum zich binden aan het capsulaire polysaccharide van de ziekteverwekker, waardoor complement-gemedieerde lysis wordt vergemakkelijkt. IgM is zeer effectief in het activeren van complement; het is aanzienlijk minder goed in staat om als neutraliserend of opsoniserend antilichaam op te treden.

Pneumovax moet worden aangeboden aan werknemers met chronische ademhalings-, hart-, nier- en leverziekten, asplenie of hyposplenie, immunosuppressie of de mogelijkheid van een CSF-lek: voor personen met chronische nierziekten en splenische dysfunctie, waarbij verzwakking van de immuunrespons kan worden verwacht, worden verdere doses om de 5 jaar aanbevolen.

T-onafhankelijke vaccins kunnen worden omgezet in efficiënte T-afhankelijke vaccins door ze covalent te binden (een proces dat conjugatie wordt genoemd) aan een eiwitmolecuul . Na fagocytose door onrijpe dendritische cellen worden de geconjugeerde eiwit- en polysaccharidemoleculen zowel als MHC II:eiwit- en MHC II:polysaccharidecomplexen aan het celoppervlak gepresenteerd. Migratie naar de drainerende lymfeknoop zal deze geactiveerde rijpe dendritische cel in het T-celrijke gebied brengen en leiden tot activering van een TH2 met hoge specificiteit voor het dragereiwit.

Gelijktijdige passage van vaccinantigeen langs drainerende lymfekanalen naar het B-celrijke gebied van drainerende lymfeknopen resulteert in binding tussen het polysaccharide:eiwitconjugaat en een B-cel waarvan de BCR een hoge specificiteit heeft voor het polysaccharide. Het polysaccharide-eiwitcomplex wordt geïnternaliseerd, gefagocytoseerd en het eiwit komt tot expressie als een celoppervlaktecomplex met MHC II. Er is dan gekoppelde herkenning tussen de geactiveerde TH2 met hoge specificiteit voor het dragereiwit en deze B-cel. De betrokkenheid van TH2 leidt tot co-stimulatie en cytokine-afgifte resulterend in IgM en vervolgens IgG en generatie van geheugencellen.

De voordelen van subunit vaccins zijn dezelfde als die van toxoïde vaccins met als bijkomend voordeel dat men gevaccineerde mensen kan onderscheiden van geïnfecteerde mensen-bij voorbeeld bij hepatitis B vaccinatie is alleen een adaptieve immuunrespons op het oppervlakte-antigeen mogelijk terwijl bij infectie kern- en e-reacties optreden.

Subunit-vaccins hebben dezelfde nadelen als toxoïd-vaccins, namelijk de noodzaak van een adjuvans (en vaak van meerdere doses), samen met het veelvuldig optreden van lokale reacties op de injectieplaats.

Live attenuated

Variolatie, een in China en India ontwikkelde procedure ∼1000 AD gebruikte een levend pokkenvaccin om immuniteit op te wekken – door verschillende technieken toe te passen werden “gezonde personen” blootgesteld aan varioloos materiaal van een mens met een mildere vorm van pokken – vermoedelijk in de verwachting dat dit bij de ontvanger minder ernstige ziekte zou veroorzaken – een vroege vorm van “verzwakking”.

Er zijn verschillende benaderingen om een virale ziekteverwekker te verzwakken voor gebruik bij de mens. Een daarvan behelst het kweken van het virus in een vreemde gastheer – mazelenvirus wordt bijvoorbeeld gekweekt in kippenei-fibroblasten – de virale replicatie in dergelijke omstandigheden resulteert in het verschijnen van een aantal mutanttypen: de mutanten met een verhoogde virulentie voor de vreemde gastheer worden vervolgens geselecteerd als potentiële vaccinstammen, aangezien zij over het algemeen een verminderde virulentie voor de menselijke gastheer vertonen; dit is een bijzonder nuttige aanpak voor RNA-virussen die een hoog mutatiepercentage hebben. De moleculaire basis van de verzwakking in deze omstandigheden is niet bekend, aangezien het proces grotendeels empirisch is en het niet mogelijk is te bepalen welke van de waargenomen genomische nucleotideveranderingen geassocieerd zijn met verminderde virulentie.

Een alternatieve aanpak is het wilde virus te kweken in een kunstmatig groeimedium bij een temperatuur die lager is dan die in het menselijk lichaam na verloop van tijd kan een stam ontstaan die goed groeit bij deze lagere temperatuur, maar zich bij de mens zo langzaam vermenigvuldigt dat adaptieve immuunreacties in staat zijn het te elimineren voordat het virus zich kan verspreiden en infectie kan veroorzaken – het aan de kou aangepaste levende verzwakte griepvaccin is hiervan een voorbeeld.

Verzwakte levende vaccins die in de beroepssetting kunnen worden gebruikt zijn onder meer mazelen, bof, rodehond en waterpokken. Met mazelen als voorbeeld wordt het vaccin diep in sc/im geïnjecteerd, waar de virionen via receptorgemedieerde endocytose in verschillende celtypen terechtkomen. In het cytosol vindt proteolytische afbraak van virale eiwitten plaats; de geproduceerde peptiden worden vervolgens geladen op moleculen van het major histocompatibility complex type I en het complex wordt afgebeeld op het celoppervlak. Circulerende cytotoxische T-cellen (Tc) met de juiste hoog-specifieke TCR’s zijn in staat het complex te herkennen en cytokinen af te geven die de (geïnfecteerde) cel instrueren om geprogrammeerde zelfmoord (apoptose) te plegen. Het schijnt dat sommige Tc geheugencellen worden, maar de basis hiervan is onvolledig begrepen.

Daarnaast zullen onrijpe dendritische cellen het virusvaccin fagocytoseren, waardoor hetzelfde proces in gang wordt gezet dat eerder is beschreven voor eiwitantigenen en dat leidt tot de productie van plasmacellen, neutraliserende IgG-antilichamen en geheugen-B-cellen.

In een adequaat geïmmuniseerd individu, wanneer wild mazelenvirus wordt ingeademd, werken beide beschermingsmechanismen – voor virus dat zich plaatselijk op de plaats van infectie vermenigvuldigt, zijn Tc in staat geïnfecteerde cellen te doden; voor virus dat hieraan ontsnapt en zich via de bloedstroom verspreidt, zullen IgG-antilichamen het daar binden en ziekte voorkomen door aanhechting aan de doelcel te neutraliseren .

Een nadeel van levende verzwakte vaccins is de mogelijkheid dat zij de ziekte veroorzaken waartegen zij bescherming moeten bieden, hetzij omdat zij terugkeren naar virulentie, hetzij omdat zij voor sommige individuen (bijvoorbeeld diegenen die immunosuppressief zijn) onvoldoende verzwakt zijn.

Conclusie

De thans in de handel verkrijgbare vaccins zijn afgeleid van levende verzwakte, gedode/geïnactiveerde, toxoïde of subunit preparaten. T-onafhankelijke antigenen (in het algemeen polysacchariden) kunnen worden omgezet in effectieve T-afhankelijke vaccins door de polysaccharidemolecule aan een dragereiwit te conjugeren.

Varicella-Zoster en hepatitis B gammaglobuline (IgG) preparaten zijn voorbeelden van passieve immuniteit die aanzienlijke toepassingen hebben in de gezondheidssituatie op het werk.

Belangenconflicten

None declared.

,

,

. ,

2006 edn