Ken Kesey, de oudste van twee zonen, werd geboren op 17 september 1935 in La Junta, Colorado. In 1946 verhuisde het gezin naar Springfield, Oregon, waar Kesey enkele jaren doorbracht op de boerderij van zijn familie. Hij groeide op in een religieus gezin waar hij een grote waardering ontwikkelde voor christelijke fabels en een christelijk ethisch systeem. Tijdens de middelbare school en later op de universiteit was Kesey een kampioen worstelaar, waarmee hij in Oregon langdurige staatrecords vestigde. Kesey was een onwaarschijnlijke kandidaat om een van de meest controversiële figuren van zijn tijd en een van de leidende figuren van de tegencultuur te worden.
Na de middelbare school ging Kesey ervandoor met Faye Haxby, zijn middelbare schoolliefde, en samen kregen ze drie kinderen: Jed, Zane, en Shannon. Kesey ging naar de Universiteit van Oregon met een graad in Spraak en Communicatie. Hij kreeg ook een Woodrow Wilson Fellowship om zich in te schrijven voor het Creative Writing programma in Stanford. Tot zijn klasgenoten behoorden Robert Stone, Larry McMurty, Ken Babbs en Wendell Berry, die later allen bekende schrijvers en levenslange vrienden van Kesey zouden worden.
Toen hij op Stanford zat, deed hij mee aan door de overheid gefinancierde experimenten met chemicaliën op de afdeling psychologie om extra geld te verdienen. Deze chemicaliën omvatten psilocybine, mescaline, en LSD. Deze ervaring veranderde Kesey fundamenteel, zowel persoonlijk als professioneel. Toen hij werkte als ziekenbroeder op de psychiatrische afdeling van het plaatselijke VA ziekenhuis, begon Kesey hallucinaties te krijgen over een Indiaan die de vloeren veegde. Dit vormde de basis voor Chief Bromden (voor “bezem”) in One Flew Over the Cuckoo’s Nest, zijn schrijfproject op Stanford.
In die tijd woonde Kesey op Perry Lane, een bohemien gemeenschap in Palo Alto, waar hij berucht werd vanwege het geven van feestjes waarbij bepaalde chemicaliën op mysterieuze wijze in de punch terechtkwamen. Kesey publiceerde One Flew Over the Cuckoo’s Nest in 1962. De roman was onmiddellijk een groot succes bij de critici en bij het publiek. Dale Wasserman bewerkte het tot een succesvol toneelstuk, en Milos Forman regisseerde een verfilming in 1975.
Om research te doen voor zijn tweede roman, die handelde over een familie houthakkers, verhuisde Kesey naar La Honda, Californië, in de redwood heuvels van San Mateo County. Omringd door oude vrienden van Perry Lane en gelijksoortige avontuurlijk ingestelde reizigers, werd La Honda een de facto bohemien plattelandsgemeenschap. Schrijver Hunter S. Thompson herinnerde zich La Honda als “de wereldhoofdstad van de waanzin. Er waren geen regels, angst was onbekend en slapen was uit den boze.” Terwijl Kesey en anderen hun gezinnen hadden, experimenteerden ze tegelijkertijd met allerlei soorten drugs, en elke avond leek een knalfeest op te leveren met mensen als Allen Ginsberg, de Hells Angels, en de vreemdste buitenbeentjes van San Francisco.
Ondanks de chaos op La Honda slaagde Kesey erin zijn tweede roman, Sometimes a Great Notion (1964), af te maken. De roman gaat over de conflicten tussen het individualisme aan de westkust en het intellectualisme aan de oostkust. In 1964 kochten Kesey en zijn vrienden, die bekend waren geworden als de Merry Pranksters, een International Harvest schoolbus uit 1939 en reden naar New York om de Wereldtentoonstelling te zien. Kesey recruteerde Neal Cassady uit Kerouac’s On the Road om de bus te besturen. Kesey filmde een aanzienlijk deel van de reis, en hij zou later fragmenten van de reis laten zien aan chemisch geïnduceerde toeschouwers op zijn feesten. Kesey werd de voorvechter van een lokale band bekend als de “Warlocks,” die later de Grateful Dead werd.
Kesey en zijn Merry Pranksters werden berucht om hun “Acid Tests” en het gebruik van LSD en andere drugs. Kesey’s exploten met de Merry Pranksters tijdens deze periode vormden de basis voor een bestseller van Tom Wolfe (A Man in Full, The Bonfire of the Vanities) genaamd The Electric Kool-Aid Acid Test. Toen de regering LSD illegaal maakte, vluchtten Ken en de Pranksters naar Mexico, waar Kesey probeerde een zelfmoord te faken om aan latere vervolging te ontsnappen. Maar toen hij terugkeerde naar de Verenigde Staten voor een laatste optreden, werd hij gearresteerd op beschuldiging van marihuana, wat leidde tot een gevangenisstraf van vijf maanden in de San Mateo County Jail. Na zijn vrijlating verhuisde Kesey met zijn vrouw naar een boerderij in Pleasant Hill, Oregon, om zijn vier kinderen groot te brengen. Hij gaf in stilte les aan een schrijfcollege aan de Universiteit van Oregon.
Kesey publiceerde Kesey’s Garage Sale in 1973. Zijn latere werken omvatten Little Tricker the Squirrel Meets Big Double the Bear, een kinderboek (1990); Sailor Song (1992); en Last Go Around (1994), zijn laatste boek, over een beroemde rodeo in Oregon.
Decennia na zijn tegencultuur ervaring, Kesey nooit gesetteld. Zoals hij laat in zijn leven op zijn website verklaarde, waarschuwde Kesey dat hij zo nu en dan de kriebels kreeg om “iets raars” te doen. Kesey stierf op 10 november 2001, na een kankeroperatie aan zijn lever.