Inleiding: Onze genen maken ons menselijk
Van DNA
tot gen
tot eiwit
Hoe genexpressie wordt geregeld
Variaties in genetische code
De rol van genen bij neurologische aandoeningen
Gen aan het werk voor betere behandelingen en genezing
Waar kan ik meer informatie krijgen?
PDF Brochure (pdf, 1.628 kb)
Inleiding: Our Genes Make Us Human
Gen bepalen meer dan alleen de kleur van onze ogen of of we lang of kort zijn. Genen staan in het middelpunt van alles wat ons tot mens maakt.
Genen zijn verantwoordelijk voor de productie van de eiwitten die alles in ons lichaam aansturen. Sommige proteïnen zijn zichtbaar, zoals die waaruit ons haar en onze huid zijn opgebouwd. Andere werken onzichtbaar en coördineren onze biologische basisfuncties.
Voor het grootste deel bevat elke cel in ons lichaam precies dezelfde genen, maar in de afzonderlijke cellen zijn sommige genen actief en andere niet. Wanneer genen actief zijn, zijn ze in staat eiwitten te produceren. Dit proces wordt genexpressie genoemd. Wanneer genen inactief zijn, zijn ze stil of ontoegankelijk voor de productie van eiwitten.
Minimaal een derde van de ongeveer 20.000 verschillende genen die het menselijk genoom vormen, zijn voornamelijk actief (uitgedrukt) in de hersenen. Dit is het hoogste percentage genen dat in enig deel van het lichaam tot expressie komt. Deze genen beïnvloeden de ontwikkeling en de functie van de hersenen, en bepalen uiteindelijk hoe wij bewegen, denken, ons voelen en ons gedragen. In combinatie met de effecten van onze omgeving kunnen veranderingen in deze genen ook bepalen of we risico lopen op een bepaalde ziekte en zo ja, welk verloop die ziekte kan hebben.
Deze brochure is een inleiding tot genen, hoe ze werken in de hersenen, en hoe genomisch onderzoek helpt leiden tot nieuwe therapieën voor neurologische aandoeningen.
top
Van DNA
Om te begrijpen hoe genen werken in de hersenen, moeten we begrijpen hoe genen eiwitten maken. Dit begint met DNA (desoxyribonucleïnezuur).
DNA is een lange molecule die is verpakt in structuren die chromosomen worden genoemd. Mensen hebben 23 paar chromosomen, waaronder een enkel paar geslachtschromosomen (XX bij vrouwen en XY bij mannen). Binnen elk paar is één chromosoom afkomstig van de moeder van het individu en het andere van de vader. Met andere woorden, we erven de helft van ons DNA van elk van onze ouders.
DNA bestaat uit twee strengen die in elkaar gewikkeld zijn om een dubbele helix te vormen. Binnen elke streng worden chemische stoffen, nucleotiden genaamd, gebruikt als een code voor het maken van eiwitten. DNA bevat slechts vier nucleotiden – adenine (A), thymine (T), cytosine (C), en guanine (G) – maar dit eenvoudige genetische alfabet is het uitgangspunt voor het maken van alle eiwitten in het menselijk lichaam, naar schatting maar liefst een miljoen.
top
Naar gen
Een gen is een stuk DNA dat de instructies bevat voor het maken of reguleren van een specifiek eiwit.
Gen die eiwitten maken, worden eiwitcoderende genen genoemd. Om een eiwit te maken, kopieert een molecuul dat nauw verwant is aan DNA, ribonucleïnezuur (RNA) genaamd, eerst de code in het DNA. Vervolgens scant de eiwitmachine in de cel het RNA en leest de nucleotiden in groepjes van drie. Deze tripletten coderen voor 20 verschillende aminozuren, die de bouwstenen voor eiwitten zijn. Het grootste bekende menselijke eiwit is een spiereiwit genaamd titine, dat uit ongeveer 27.000 aminozuren bestaat.
Sommige genen coderen voor kleine stukjes RNA die niet worden gebruikt om eiwitten te maken, maar in plaats daarvan worden gebruikt om eiwitten te vertellen wat ze moeten doen en waar ze naartoe moeten. Deze worden niet-coderende of RNA-genen genoemd. Er zijn veel meer RNA-genen dan eiwit-coderende genen.
top
Naar Eiwit
Eiwitten vormen de interne machinerie binnen hersencellen en het bindweefsel tussen hersencellen. Ze regelen ook de chemische reacties die hersencellen in staat stellen met elkaar te communiceren.
Sommige genen maken eiwitten die belangrijk zijn voor de vroege ontwikkeling en groei van de babyhersenen. Bijvoorbeeld, het ASPM-gen maakt een eiwit dat nodig is voor de productie van nieuwe zenuwcellen (of neuronen) in de zich ontwikkelende hersenen. Afwijkingen in dit gen kunnen microcefalie veroorzaken, een aandoening waarbij de hersenen niet tot hun normale grootte groeien.
Zekere genen maken eiwitten die op hun beurt neurotransmitters maken, dat zijn chemische stoffen die informatie van het ene neuron naar het volgende overbrengen. Andere eiwitten zijn belangrijk voor het tot stand brengen van fysieke verbindingen die verschillende neuronen met elkaar verbinden in netwerken.
Weer andere genen maken eiwitten die fungeren als huishoudsters in de hersenen, die neuronen en hun netwerken in goede staat houden.
Bijvoorbeeld, het SOD1-gen maakt een eiwit dat DNA-schade in neuronen bestrijdt. Veranderingen in dit gen zijn een oorzaak van de ziekte amyotrofische laterale sclerose (ALS), waarbij een progressief verlies van spiercontrolerende neuronen leidt tot uiteindelijke verlamming en dood. Men denkt dat het SOD1-gen belangrijke aanwijzingen bevat over waarom neuronen afsterven in de gewone “sporadische” vorm van ALS, die geen bekende oorzaak heeft.
top
Hoe genexpressie wordt geregeld
We weten welk eiwit een gen zal maken door naar de code te kijken, ook wel de DNA-sequentie genoemd. Wat we niet kunnen voorspellen is de hoeveelheid eiwit die zal worden gemaakt, wanneer het zal worden gemaakt, of welke cel het zal maken.
Elke cel zet slechts een fractie van zijn genen aan, terwijl het de rest uitschakelt. Zo kunnen genen die in hersencellen tot expressie komen, in levercellen of hartcellen tot zwijgen worden gebracht. Sommige genen worden alleen ingeschakeld tijdens de eerste maanden van de menselijke ontwikkeling en worden later uitgeschakeld.
Wat bepaalt deze unieke patronen van genexpressie? Net als mensen hebben cellen een unieke afstamming, en zij hebben de neiging eigenschappen van hun ouders te erven. Dus, de oorsprong van een cel beïnvloedt de genen die het aanzet om eiwitten te maken. De omgeving van de cel – de blootstelling aan omringende cellen en aan hormonen en andere signalen – bepaalt ook welke eiwitten de cel maakt. Deze aanwijzingen uit het verleden van een cel en uit zijn omgeving werken via vele regulerende factoren in de cel, waarvan sommige in de volgende secties worden beschreven.
DNA Bindende Eiwitten
Over 10 procent van de genen in het menselijk genoom codeert voor DNA bindende eiwitten. Sommige van deze eiwitten herkennen en hechten zich aan specifieke stukjes DNA om de genexpressie te activeren. Een ander type DNA-bindend eiwit, histon genaamd, fungeert als een spoel die DNA in strakke spoelen kan houden en zo genexpressie kan onderdrukken.
sRNA
Verspreid over het genoom zijn vele soorten klein RNA (sRNA) die actief genexpressie reguleren. Door hun korte lengte zijn zij in staat kleine stukjes genetische code aan te spreken, te matchen en te deactiveren.
Epigenetische Factoren
Het woord epigenetica komt van het Griekse woord epi, dat boven of naast betekent. In brede zin verwijst epigenetica naar langdurige veranderingen in genexpressie zonder veranderingen in de genetische code. Epigenetische factoren omvatten chemische markeringen of tags op DNA of op histonen die de genexpressie kunnen beïnvloeden.
top
Variaties In Genetische Code
Een genetische variatie is een permanente verandering in de DNA-sequentie die een gen uitmaakt. De meeste variaties zijn onschadelijk of hebben geen enkel effect. Andere variaties kunnen echter schadelijke effecten hebben die tot ziekte leiden. Weer andere kunnen op lange termijn gunstig zijn en een soort helpen zich aan te passen aan veranderingen.
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
SNPs zijn variaties die een verandering in slechts één nucleotide inhouden. Naar schatting bevat het menselijk genoom meer dan 10 miljoen verschillende SNP’s. Omdat SNP’s zulke kleine veranderingen in het DNA zijn, hebben de meeste geen effect op de genexpressie. Sommige SNPs, echter, zijn verantwoordelijk voor het geven van unieke eigenschappen, zoals onze haar- en oogkleur. Andere SNPs kunnen subtiele effecten hebben op ons risico van het ontwikkelen van veel voorkomende ziekten, zoals hart-en vaatziekten, diabetes of beroerte.
Kopie Nummer Variatie (CNV)
Mijn minst 10 procent van het menselijk genoom bestaat uit CNVs, dat zijn grote stukken DNA die zijn verwijderd, gekopieerd, omgedraaid of anderszins herschikt in combinaties die uniek kunnen zijn voor elk individu. Bij deze stukken DNA gaat het vaak om eiwitcoderende genen. Dit betekent dat CNV’s waarschijnlijk veranderen hoe een gen zijn eiwit maakt.
Omdat genen meestal in twee kopieën voorkomen, één geërfd van elke ouder, kan een CNV die een enkel ontbrekend gen inhoudt, de productie van een eiwit verlagen tot onder de benodigde hoeveelheid.
Het hebben van te veel kopieën van een gen kan ook schadelijk zijn. Hoewel de meeste gevallen van de ziekte van Parkinson sporadisch zijn (zonder bekende oorzaak), zijn sommige gevallen in verband gebracht met het hebben van twee of meer kopieën van het SNCA-gen, dat codeert voor een eiwit dat alfa-synucleïne wordt genoemd. Het teveel aan alfa-synucleïne stapelt zich op in klonters in de hersencellen, en lijkt de machinerie van de cellen te verstoren. Om onduidelijke redenen worden soortgelijke klonters in verband gebracht met de sporadische ziekte van Parkinson.
Enkele genmutatie
Sommige genetische variaties zijn klein en beïnvloeden slechts één enkel gen. Deze enkelvoudige genmutaties kunnen echter grote gevolgen hebben, omdat ze invloed hebben op de instructies van een gen voor het maken van een eiwit. Enkelvoudige genmutaties zijn verantwoordelijk voor veel zeldzame erfelijke neurologische ziekten.
De ziekte van Huntington bijvoorbeeld is het resultaat van wat men noemt een uitgebreide “triplet herhaling” in het huntingtin-gen. Normale genen hebben vaak triplet herhalingen, waarbij dezelfde triplet aminozuur code meerdere malen voorkomt als een stotter. Deze herhalingen zijn meestal onschadelijk.
In het huntingtin gen zijn triplet herhalingen van 20 tot 30 keer normaal. Maar bij mensen met de ziekte van Huntington bereikt het aantal herhalingen 40 of meer. De mutatie creëert een abnormaal gevormd eiwit dat giftig is voor neuronen. Als cellen beginnen af te sterven, verschijnen de symptomen van de ZvH – oncontroleerbare kronkelende bewegingen van de benen en armen, verlies van spiercoördinatie, en veranderingen in persoonlijkheid en denken.
top
De rol van genen in neurologische ziekten
De meeste van de enkelvoudige genmutaties die zeldzame neurologische aandoeningen zoals de ZvH veroorzaken, zijn geïdentificeerd. Daarentegen is er nog veel te leren over de rol van genetische variaties in veel voorkomende neurologische aandoeningen en stoornissen, zoals de ziekte van Alzheimer en beroerte. Een paar dingen zijn duidelijk. Ten eerste beïnvloedt voor de meeste mensen een complexe wisselwerking tussen genen en omgeving het risico op het ontwikkelen van deze ziekten. Ten tweede, wanneer bekend is dat specifieke genetische variaties zoals SNP’s het ziekterisico beïnvloeden, is het effect van elke afzonderlijke variatie gewoonlijk zeer klein. Met andere woorden, de meeste mensen die aan een beroerte of de ziekte van Alzheimer lijden, hebben te maken gehad met een ongelukkige combinatie van vele “hits” in het genoom en in de omgeving. Ten slotte kunnen, naast veranderingen in de DNA-sequentie, veranderingen in de genregulatie – bijvoorbeeld door sRNA’s en epigenetische factoren – een sleutelrol spelen bij ziekte.
Wetenschappers zoeken naar verbanden tussen genen en ziekterisico door twee soorten studies uit te voeren. In een genoomwijde associatiestudie (GWA) zoeken wetenschappers naar SNP’s of andere veranderingen in de DNA-sequentie, waarbij ze het genoom van proefpersonen (mensen, proefdieren of cellen) die een ziekte hebben, vergelijken met proefpersonen die de ziekte niet hebben. In een ander type studie, gen expressie profilering genoemd, zoeken wetenschappers naar veranderingen in gen expressie en regulatie die geassocieerd worden met een ziekte.
Beide soorten studies gebruiken vaak een apparaat dat een DNA microarray wordt genoemd, dat is een kleine chip, soms gen chip genoemd, bekleed met rij na rij van DNA fragmenten. De fragmenten fungeren als probes voor DNA (bij een GWA-studie) of RNA (bij genexpressieprofilering) dat uit een bloed- of weefselmonster is geïsoleerd.
Wetenschappers voeren deze studies steeds vaker uit door middel van directe sequencing, waarbij DNA- of RNA-sequenties nucleotide voor nucleotide worden afgelezen. Sequencing was ooit een tijdrovende en dure procedure, maar een nieuwe reeks technieken genaamd next-generation sequencing heeft zich ontpopt als een efficiënte, kosteneffectieve manier om een gedetailleerde uitlezing van het genoom te krijgen.
top
Genenes aan het werk voor betere behandelingen en genezingen
Dokters kunnen op DNA gebaseerde tests voorschrijven om te zoeken naar de mutaties die enkelvoudige genmutatie-aandoeningen veroorzaken, zoals Duchenne spierdystrofie, neurofibromatose type 1, en de ziekte van Huntington. Genetische tests worden vaak gebruikt om de diagnose van de ziekte te bevestigen bij mensen die al symptomen hebben, maar ze kunnen ook worden gebruikt om de aanwezigheid van een mutatie vast te stellen bij personen die risico lopen op de ziekte, maar die nog geen symptomen hebben ontwikkeld.
In het laboratorium leiden GWA-studies en genexpressieprofileringstudies tot inzichten in nieuwe mogelijkheden voor ziektepreventie, diagnose en behandeling. Wanneer wetenschappers een gen of gen-regulerende pathway identificeren die geassocieerd is met een ziekte, ontdekken zij potentiële nieuwe doelen voor therapie.
Inzicht in de relaties tussen genen en complexe ziekten zal naar verwachting ook een belangrijke rol spelen in gepersonaliseerde geneeskunde. Op een dag zou het scannen van het genoom op basis van microarrays een routinematige manier kunnen worden om het genetische risico van een persoon op het ontwikkelen van ziekten zoals beroertes, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en bepaalde hersenkankers in te schatten. Onderzoekers hopen ook geneesmiddelencocktails op maat te kunnen ontwikkelen die zijn afgestemd op het unieke genetische profiel van een persoon. Onderzoekers denken dat deze op maat gemaakte geneesmiddelen veel minder kans op bijwerkingen zullen hebben dan de huidige geneesmiddelen.
RNA-interferentie (RNAi) is een techniek die gebruik maakt van het vermogen van kleine RNA’s om de genexpressie te wijzigen. In de toekomst zou RNAi therapeutisch kunnen worden gebruikt om een gen dat abnormaal tot zwijgen is gebracht, te stimuleren of om een overactief gen af te zwakken. Er zijn nog veel technische hindernissen te overwinnen voordat dit soort behandelingen realiteit worden. Onderzoekers weten bijvoorbeeld nog niet hoe deze moleculen het beste aan het zenuwstelsel kunnen worden toegediend.
Dit zijn slechts enkele van de manieren waarop wetenschappers de nieuwe kennis over genexpressie gebruiken om het leven van mensen met neurologische aandoeningen te verbeteren.
top
Waar kan ik meer informatie krijgen?
Voor informatie over andere neurologische aandoeningen of onderzoeksprogramma’s die worden gefinancierd door het National Institute of Neurological Disorders and Stroke, kunt u contact opnemen met het Brain Resources and Information Network (BRAIN) van het instituut op:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov
top
Voorbereid door:
Dienst Communicatie en Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
Juli 2010
NINDS gezondheidsgerelateerd materiaal wordt uitsluitend ter informatie verstrekt en vertegenwoordigt niet noodzakelijkerwijs de goedkeuring door of een officieel standpunt van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke of enige andere federale instantie. Advies over de behandeling of verzorging van een individuele patiënt dient te worden verkregen door consultatie van een arts die deze patiënt heeft onderzocht of bekend is met de medische voorgeschiedenis van deze patiënt.
Alle door de NINDS gepubliceerde informatie behoort tot het publieke domein en mag vrijelijk worden gekopieerd. Verwijzing naar de NINDS of de NIH wordt op prijs gesteld.