Abstract

Pharmacotherapie wordt veel gebruikt om allergische rhinitis (AR) te beheersen, maar houdt de symptomen vaak niet voldoende onder controle. Allergie immunotherapie (AIT) moet worden overwogen voor patiënten die de symptomen niet voldoende onder controle hebben met symptomatische behandeling. AIT wint aan aandacht omwille van zijn potentieel om de verlichting van symptomen en de levenskwaliteit te verbeteren, en om een blijvend effect te bieden na het einde van de behandeling door het ziekteverloop te wijzigen. De werkzaamheid moet echter voor elk afzonderlijk AIT-product worden aangetoond, op basis van de meest recente studies. De meeste producten kunnen geen echte aanspraak maken op werkzaamheid en ziektemodificerend potentieel, omdat het bewijs van een dergelijk effect uit robuuste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde langetermijnstudies ontbreekt. Het potentieel van een specifiek immunotherapieproduct moet worden beoordeeld aan de hand van vier niveaus van baat die zijn gedefinieerd in de richtsnoeren van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de klinische ontwikkeling van AIT-producten. Deze maken een duidelijk onderscheid tussen doeltreffendheid van symptoomverlichting in het eerste jaar, doeltreffendheid gedurende 2 tot 3 behandelingsjaren, aanhoudende doeltreffendheid en ziektewijziging aan het einde van de behandeling, en aanhoudende afwezigheid van allergische symptomen in de jaren na de behandeling. De keuze van de clinicus voor een specifiek AIT-product moet rekening houden met het bewijsniveau en de risico/batenverhouding, aangezien de levenskwaliteit van de patiënt en het potentiële langetermijneffect van het product belangrijke componenten zijn van zijn algemene kosteneffectiviteit. Zonder bewijs van gehandhaafd klinisch voordeel en wijziging van de ziekte na het einde van de behandeling, kunnen beweringen van economisch voordeel op lange termijn van specifieke AIT-producten niet worden gerechtvaardigd. Dit artikel bespreekt het bewijs dat essentieel is voor een kritische evaluatie van productclaims in gezondheidseconomische analyses waarin AIT-producten worden vergeleken.

© 2016 S. Karger AG, Basel

The Economic Impact of Allergic Rhinitis and Potential Benefit from Allergy Immunotherapy

Allergische rhinitis (AR) heeft een brede prevalentie en treft tussen 17 en 29% van de bevolking in Europa . Het heeft een meetbare impact op zowel de maatschappij als op de individuele patiënt omdat de impact op de slaap en de vermindering van de werkprestaties en levenskwaliteit resulteert in kosten voor de gezondheidszorg voor zowel de patiënt als het gezondheidszorgsysteem. Bovendien ontwikkelt 40% van de patiënten met AR astma, waardoor deze effecten en de kosten ervan nog toenemen. AR verergert ook de astmasymptomen en de astmacontrole wanneer de twee aandoeningen zich tegelijkertijd voordoen.

De voortdurende escalatie van ademhalingsallergieën veroorzaakt een aanzienlijke directe en indirecte economische impact. Een recent onderzoek heeft aangetoond dat in de EU de vermijdbare indirecte kosten per patiënt die onvoldoende behandeld wordt voor allergie tussen 55 en 151 miljard euro per jaar bedragen als gevolg van absenteïsme en presenteïsme, wat overeenkomt met 2.405 euro per onbehandelde patiënt per jaar.

Ongeveer 15% van de Europese bevolking ondergaat een langdurige symptomatische behandeling voor allergieën en/of astma, waardoor ze de meest voorkomende reden zijn voor een langdurige behandeling in de pediatrische populatie; de beschikbare behandelingsopties worden echter geassocieerd met verschillende niveaus van kosteneffectiviteit. Recente meta-analyses hebben geconcludeerd dat zowel subcutane immunotherapie (SCIT) als sublinguale immunotherapiedruppels of -tabletten (SLIT) effectief zijn in het verminderen van symptomen van seizoensgebonden AR in vergelijking met placebo , met een vermindering van symptoom- en medicatiescores van meer dan 20% in vergelijking met placebo . SCIT en SLIT zijn ook effectiever op de lange termijn dan antihistaminica en montelukast, en hebben een vergelijkbaar klinisch effect als corticosteroïden .

In de ARIA-richtlijnen staat duidelijk dat naast de werkzaamheid ook de kosteneffectiviteit van de behandeling moet worden aangetoond. De herziening van de ARIA-richtlijnen in 2010 riep op tot verder onderzoek naar de kosteneffectiviteit van SLIT – een behoefte waaraan sindsdien grotendeels voldaan is.

Huidig economisch bewijs ondersteunt de kosteneffectiviteit van allergie-immunotherapie (AIT) in vergelijking met symptomatische medicatie, maar gepubliceerde studies die vergelijkende onderzoeken evalueren, zijn inconsistent wat betreft de klinische proefopzet en de interpretatie van de toegepaste methodologie. In de meest recente studie wezen 23 van de 24 door Hankin en Cox onderzochte studies op aanzienlijke kostenbesparingen met AIT (voor SCIT en SLIT) in vergelijking met symptomatische behandeling. In de 6 gevallen binnen deze analyse waarin SLIT met SCIT werd vergeleken, meldden er 4 significantere kostenbesparingen met SLIT.

De gemiddelde werkzaamheid van een product in trials komt echter niet noodzakelijk overeen met de werkzaamheid ervan bij een individuele patiënt, en de kosteneffectiviteit van het product voor het individu kan daarom verschillen van het gemiddelde, tenzij er een goede match is tussen de gevoeligheden van het individu en het AIT-product dat voor behandeling wordt geselecteerd. Verschillende behandelingskeuzen zullen geschikt zijn voor individuele patiënten. Weinig patiënten zijn gesensibiliseerd voor slechts één allergeen, hoewel niet alle sensibilisaties klinisch relevant zullen zijn. De richtlijn van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) betreffende de klinische ontwikkeling van producten voor specifieke immunotherapie voor de behandeling van allergische ziekten behandelt deze kwestie en beveelt een zorgvuldige selectie aan van de allergene bron (allergeenextracten of gezuiverde allergenen) in verhouding tot de onderzochte populatie in klinische AIT-onderzoeken . De aanbevelingen van de ARIA-richtlijnen zijn gebaseerd op al het beschikbare bewijsmateriaal, geclassificeerd in categorieën volgens de kwaliteit ervan. Een van de criteria voor deze indeling is de mate waarin het beschikbare bewijs direct kan worden toegepast op doelpatiënten, interventies en uitkomsten.

De behandeling met farmacotherapie voor seizoensgebonden AR biedt symptomatische verlichting voor de meeste patiënten in het bereik van 5-19% ten opzichte van placebo , afhankelijk van de klasse van medicatie; de behoefte aan meerdere medicijnen bij de meerderheid van de patiënten wijst echter duidelijk op de ontoereikendheid van deze aanpak bij degenen met een matige of ernstige aandoening. In alle gevallen houdt de verlichting op wanneer de behandeling wordt gestaakt.

Wanneer de symptomen onvoldoende onder controle worden gehouden door farmacotherapie, moeten de werkzaamheid en de voordelen op langere termijn die mogelijk zijn door immunotherapie worden overwogen. In tegenstelling tot farmacotherapie is van AIT-producten aangetoond dat ze zowel een effectieve symptomatische behandeling zijn – relatieve verandering ten opzichte van placebo tot 35% – als ook de mogelijkheid hebben om blijvende bescherming te bieden tegen toekomstige reacties op het specifieke allergeen. De belangrijkste drijfveer voor evidence-based klinische beslissingen op de plaats van zorg is het voordeel op lange termijn van aanhoudende ziektemodificerende capaciteiten van AIT, met het daarmee gepaard gaande economische voordeel van aanhoudende immunogeniciteit.

De keuze van een behandeling op lange termijn voor seizoensgebonden AR is een complexere beslissing voor de clinicus dan op het eerste gezicht lijkt, en heeft gevolgen voor de gezondheidseconomie voor zowel de clinicus als het gezondheidszorgsysteem. In tegenstelling tot symptoombestrijding is het optimale doel van immunotherapie een blijvend effect als gevolg van veranderingen in het immuunsysteem van het individu. De beslissing over een specifiek product met dergelijke voordelen moet gebaseerd zijn op een goedgekeurde indicatie afgeleid van goed opgezette klinische studies zoals aanbevolen door het EMA of adequate nationale autoriteiten.

Het huidige productspecifieke bewijsmateriaal ontbreekt echter vaak of is beperkt, en de kwaliteit ervan is zeer variabel. De kwaliteit van klinische studies varieert van het studieconcept en de berekening van de power tot de rapportage. Bovendien varieert de duur van de studies van één pollenseizoen tot 3 jaar of meer. Daarom zijn de in de literatuur gepubliceerde uitkomsten het resultaat van heterogene klinische proefopzetten, met uiteenlopende primaire uitkomstparameters en wisselende statistische robuustheid. Sommige studies combineren gegevens van korte- en langetermijnstudies of rapporteren indirecte vergelijkingen, wat resulteert in veel studies die niet in aanmerking komen voor opname in een meta-analyse. Klinische studies die lang genoeg duren om claims op lange termijn te onderbouwen, zijn zeldzaam en kunnen niet worden gegeneraliseerd naar alle immunotherapieproducten. Verder kan er niet van worden uitgegaan dat uitkomsten van onderzoeken bij volwassenen ook geldig zijn bij kinderen en vice versa.

Interpretatie van onderzoeksresultaten

In de CONSORT-verklaring (Consolidated Standards of Reporting Trials) werd al in 2001 gesteld dat om de resultaten van een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) volledig te begrijpen, de opzet, uitvoering, analyse en interpretatie ervan moeten worden getoond met volledige transparantie van de auteurs. De CONSORT auteurs vervolgden dat ondanks verschillende decennia van educatieve inspanningen, de rapportage van RCT’s nog steeds verbetering behoefde, en de CONSORT verklaring werd ontwikkeld om te helpen in het proces door het gebruik van een checklist en stroomdiagram.

De studie van 2011 over de toepassing van de CONSORT verklaring op immunotherapie trials beoordeelde de rapportage van 46 SCIT en 48 SLIT dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde trials gepubliceerd tussen 1996 en 2009. Hiervan voldeed slechts 4,2% van de SLIT gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken aan alle criteria van de CONSORT-verklaring over het verbeteren van de kwaliteit van de rapportage van parallel-groep gerandomiseerde onderzoeken. Incomplete randomisatie werd gevonden in 33%/32% (SCIT/SLIT); power analyse werd slechts gerapporteerd in 33%/27% (SCIT/SLIT). Intention-to-treat analyse werd slechts gerapporteerd in 1 (2,2%) SLIT studie en een aangepaste intention-to-treat analyse werd gebruikt in 1 (2,2%) SCIT studie en 2 (4,4%) SLIT studies. De auteurs concludeerden dat de kwaliteit van de rapportage van de meeste immunotherapie studies laag is, en dat het gebruik van de CONSORT criteria moet worden aangemoedigd .

Er zijn geen gepubliceerde en gevalideerde waarden voor de minimale klinisch belangrijke verschillen voor dergelijke gecombineerde symptoom-medicatie scores in immunotherapie . De drempel voor klinische relevantie voor primaire effectiviteitsanalyse, aanbevolen door de World Allergy Organization (WAO), is 20% boven placebo , hoewel erkend moet worden dat een vermindering in symptoomscore van 20% kan variëren, afhankelijk van het aanvankelijke niveau van symptoomernst en de scores en het algoritme gebruikt om de ernst te meten. Bij de interpretatie van de resultaten van gepubliceerde AIT-studies moet ook zorgvuldig worden gelet op de geanalyseerde populatie (intention-to-treat, volledige analyseset vs. per-protocol populatie), en de presentatie van primair eindpunt vs. post-hoc analyse. De robuustheid van de studies moet afhangen van de grootte van de patiëntensteekproef die nodig is om tot een uitkomst te komen met een significantieniveau van bijvoorbeeld p > 0,05.

Het resulterende bewijs moet voor elk product worden aangetoond, en bewijs van één product mag niet worden overgedragen op andere. Het bewijs van de causale rol van het allergeen in kwestie moet worden geleverd door geschikte tests (huidprik en allergeenspecifiek IgE) en uitsluiting van klinisch overlappende relevantie van andere allergenen waarvoor de patiënt gesensibiliseerd is, voordat de behandeling wordt uitgevoerd. Voldoen aan bovenstaande criteria is van cruciaal belang om een geldige basis te bieden voor het uitvoeren van een kosteneffectiviteitsanalyse van een individueel product.

EMA Guidance and Pharmacoeconomics

Het EMA is het ermee eens dat langetermijnstrategieën, waaronder AIT, een belangrijke rol spelen bij de behandeling van AR naast symptomatische farmacotherapie. De leidraad van het EMA bevat gedetailleerde bepalingen over de opzet van onderzoeken, met inbegrip van de diagnose van patiënten met een voorgeschiedenis van IgE-gemedieerde ziekten zoals AR/rhinoconjunctivitis of allergische astma gedurende ten minste 2 opeenvolgende jaren voor seizoensgebonden allergieën en 1 jaar voor overblijvende allergieën. Het testen op specifieke allergenen wordt gespecificeerd met als doel meervoudige sensibilisaties zo veel mogelijk uit te sluiten. Patiënten met comorbiditeit van AR en allergische astma moeten worden uitgesloten van onderzoeken naar de werkzaamheid van astma.

De onderzoekstrategie moet een vroege bepaling van irritatie bij gezonde individuen en voorbereidend onderzoek naar veiligheid en verdraagbaarheid omvatten, gevolgd door onderzoeken naar dosisbepaling, tests om immunologische veranderingen te bepalen en bevestigende onderzoeken. Passende primaire en secundaire eindpunten worden in detail gespecificeerd.

Hoewel het EMA erkent dat significante resultaten over de werkzaamheid van specifieke immunotherapie bij AR/rhinoconjunctivitis kunnen worden verkregen na de evaluatie van één pollenseizoen of één of twee controleperioden voor overblijvende allergieën, is het van mening dat het hoofddoel van specifieke immunotherapie een blijvend effect is als gevolg van veranderingen in het immuunsysteem, hetgeen alleen kan worden aangetoond in langetermijnstudies . Het belangrijkste is dat het EMA van mening is dat de volgende verschillende claims mogelijk zijn, maar dat zij afhangen van de duur van het onderzoek:

1 Behandeling van allergische symptomen: werkzaamheid in het eerste pollenseizoen

2 Aanhoudend klinisch effect: behoud van werkzaamheid gedurende 2-3 behandelingsjaren

3 Werkzaamheid op lange termijn en ziektemodificerend effect: aanhoudende werkzaamheid in de jaren na de behandeling

4 Genezing van allergie: aanhoudende afwezigheid van allergische symptomen

Om de werkzaamheid op lange termijn en een werkelijk ziekte-modificerend effect aan te tonen, zijn dus gegevens nodig die meer dan 1 jaar na de behandeling bestrijken.

Weliswaar hebben Cochrane-meta-analyses de werkzaamheid en veiligheid van sublinguale druppels of tabletten voor seizoensgebonden rhinitis en conjunctivitis bevestigd, maar de gebruikte klinische ontwikkelingsstrategieën zijn niet consequent afgestemd op de EMA-richtsnoeren en er is een grote heterogeniteit van de resultaten als gevolg van verschillende inclusiecriteria, uitkomsten, doses en duur van de proeven.

Extra moeilijkheden bij het vergelijken van het door klinische proeven gepresenteerde bewijs zijn onlangs opgesomd door Calderon et al. in een studie van gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde proeven voor SLIT op seizoensgebonden AR, uitgevoerd tussen 2009 en 2013. Uit de studie bleek dat grote variaties mogelijk zijn in de maximale dagelijkse symptoomscore, gewoon op grond van het aantal beoordeelde symptomen en de definitie ervan. De methoden voor het toekennen van dagelijkse medicatiescores hangen af van welke medicijnen zijn toegestaan, en hun relatieve weging. Ook de scoringsmethoden variëren, evenals de proefopzet en de analysemethoden.

Het gevolg van deze heterogeniteit is dat niet elk product even werkzaam is volgens de beweringen van het EMA over de werkzaamheid. Het is daarom belangrijk dat de clinicus de werkzaamheid volgens het etiket van het individuele product kritisch beoordeelt.

Kosteffectiviteitsanalyses gebruiken momenteel een tijdshorizon van 9 jaar bij de evaluatie, zodat langetermijnstudies geschikter zijn voor extrapolatie, aangezien zij aanvullende gegevens opleveren, waaronder de implicaties van een ziektemodificerend effect op de gezondheidszorgbudgetten. Bij de vergelijking van de kosteneffectiviteit tussen producten moet aandacht worden besteed aan de goedgekeurde indicatie van het product, die gewoonlijk het niveau van klinisch bewijs weerspiegelt. Slechts voor enkele producten zijn ziekte-modificerende langetermijneffecten aangetoond. Om geldige conclusies te kunnen trekken, moet men zich bewust zijn van deze kwesties om een onderscheid te kunnen maken tussen producten die enkel verlichting van de symptomen bieden en producten die een ziekte-modificerend effect op lange termijn hebben.

Wat betekent dit voor de zorgverstrekker met betrekking tot behandelingsopties?

Economische evaluaties ondersteunen het gebruik van AIT als aanvulling op symptomatische behandeling bij patiënten met seizoensgebonden allergie die ernstig is of niet onder controle kan worden gehouden door symptomatische behandeling alleen. Het gebrek aan studies voor veel producten en de variatie in de methodologie en de kwaliteit van de gezondheidseconomische modellen die voor verschillende producten worden gebruikt, maken een directe vergelijking echter moeilijk. Alle vier de door het EMA gedefinieerde werkzaamheidsstadia bieden een geldige basis voor een evaluatie per product van welke beweringen precies geldig zijn met betrekking tot het voordeel voor de patiënt op lange termijn en de kosteneffectiviteit.

Bij de selectie van behandelingsopties voor ongecontroleerde of ernstige AR moeten clinici de achtergrond van de budgetbeperkingen van de gezondheidszorgbetalers afwegen tegen het extra voordeel op lange termijn van een ziekte-modificerende behandeling voor zowel de patiënt als de betalers. Voorschrijfbesluiten moeten gebaseerd zijn op geldig bewijs van het werkelijke langetermijnvoordeel van de verschillende behandelingsopties, en het erkende potentieel van producten om symptomatische verlichting en/of wijziging van de ziekte te bieden. Naarmate meer studies worden voltooid, wordt verwacht dat de normen voor de opzet en uitvoering van proeven homogener zullen worden, waardoor een doeltreffender behandeling mogelijk wordt. Intussen worden clinici en betalers aangemoedigd om passende productspecifieke studies te raadplegen om de werkzaamheid aan te tonen volgens de vier door het EMA gedefinieerde werkzaamheidsstadia.

Acknowledgements

De auteurs erkennen de medische schrijfhulp van dr. Vivienne Kendall van Copentown Healthcare Consultants.

Auteurscontacten

Artikel / Publicatiegegevens